新型降糖藥物療效肯定

　　CharlesP.Vega教授：歡迎來(lái)到Medscape糖尿病關(guān)鍵問(wèn)題環(huán)節(jié)。我是ChuckVega，加州大學(xué)家庭醫(yī)學(xué)臨床教授，今天南加州大學(xué)（USC）Keck醫(yī)學(xué)院的內(nèi)分泌學(xué)教授AnnePeters加入了我們的討論。Peters教授也是南加州大學(xué)臨床糖尿病項(xiàng)目的主任。

　　此前，我們?cè)懻撨^(guò)“血糖控制目標(biāo)和血脂管理”方面的話題（詳見6月5日微信），今天我們要討論的是“如何讓患者達(dá)到血糖控制目標(biāo)”。在過(guò)去幾年里，有多種新型降糖藥物上市。這些藥物療效肯定，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)普遍較小，有些還有減重的益處。這些優(yōu)勢(shì)都很重要，如在減輕體重方面，許多糖尿病患者都難以達(dá)標(biāo)。當(dāng)然，這些新型藥物也存在缺點(diǎn)和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，我們接下來(lái)會(huì)逐一解析。Peters教授，我希望了解您對(duì)這些新藥如何應(yīng)用于臨床的看法。在應(yīng)用這些藥物治療2型糖尿病患者時(shí)，什么才是最佳實(shí)踐？

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　　DPP-4抑制劑

　　CharlesP.Vega教授：首先，我想談?wù)劧幕拿?4（DPP-4）抑制劑。這類藥物的優(yōu)點(diǎn)之一是耐受性良好。還有一個(gè)額外優(yōu)勢(shì)是調(diào)整劑量后可用于腎臟疾病患者（有些降糖藥物如二甲雙胍可能就不宜用于腎臟疾病患者）。DPP-4抑制劑的缺點(diǎn)之一是僅能輕到中度降糖。DPP-4抑制劑可與其它藥物聯(lián)用，但是對(duì)于糖化血紅蛋白（A1c）11％的患者，DPP-4抑制劑的療效也僅是使A1c降低0.5％-1％。你如何看待DPP-4抑制劑這類藥物？

　　AnneL.Peters教授：首先，我想說(shuō)說(shuō)二甲雙胍，因?yàn)槎纂p胍是我們治療2型糖尿病一個(gè)最好的藥，二甲雙胍可以與其它各類降糖藥聯(lián)用。二甲雙胍必須是基礎(chǔ)治療。但是有些患者因?yàn)闊o(wú)法耐受胃腸道（GI）副作用或腎功能不全不能使用二甲雙胍。DPP-4抑制劑是新一代藥物，作用溫和。耐受性很好，每日服用一次。無(wú)論患者腎功能不全的程度如何，都可以使用DPP-4抑制劑，例如單用linagliptin無(wú)需做任何劑量調(diào)整。如果需要將一位患者的A1c從7.4％下降到6.8％，我傾向于使用DPP-4抑制劑。我常使用DPP-4抑制劑治療A1c降幅較小的患者，它不會(huì)導(dǎo)致低血糖或體重變化。但藥物成本是需要顧慮的問(wèn)題。

　　對(duì)于需要使A1c降低更多的患者，我傾向于使用其他藥物。但我經(jīng)常使用DPP-4抑制劑治療老年體弱，特別是腎功能不全的糖尿病患者。我接診過(guò)肌酐2mg/dL、接受餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素治療的2型糖尿病患者，我會(huì)停用餐時(shí)胰島素，使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合DPP-4抑制劑治療。如果我可以用它來(lái)簡(jiǎn)化治療方案，減少低血糖的發(fā)生，讓患者更容易達(dá)到血糖控制目標(biāo)，我就會(huì)這么做。但這并不適用于所有患者?，F(xiàn)在有1000種不同的組合，但我傾向于開始時(shí)使用二甲雙胍，在隨后的治療中加用其它藥物。如果患者A1c高于7.5％，如果患者需A1c大幅降低，我將使用其它藥物。

　　GLP-1受體激動(dòng)劑

　　CharlesP.Vega教授：說(shuō)到大幅降低A1c，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑改善A1c的療效較好；此外這類藥物還可以減輕體重，大多數(shù)研究報(bào)道GLP-1激動(dòng)劑可使體重減輕1-4kg。但不良事件是一個(gè)問(wèn)題。治療成本也是所有這些新藥物的一個(gè)普遍問(wèn)題。像許多較新的藥物一樣，GLP-1受體激動(dòng)劑更貴。GLP-1受體激動(dòng)劑也有一定優(yōu)勢(shì)，使其物有所值。對(duì)此你有何看法？

　　AnneL.Peters教授：GLP-1受體激動(dòng)劑是我使用較多的一類藥物，確實(shí)有更多的副作用。最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，雖然好處是可以減輕體重。缺點(diǎn)是GLP-1受體激動(dòng)劑作用于攝食中樞延緩胃排空，可導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉。其他的副作用有：GLP-1受體激動(dòng)劑（以及DPP-4抑制劑）與胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，雖然我們不知道這是否是因果關(guān)系或者是藥物的直接影響。無(wú)論如何，對(duì)于有胰腺炎病史的患者，不要使用GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑。話雖這么說(shuō)，我還是喜歡GLP-1受體激動(dòng)劑，因?yàn)樗苊黠@降低A1c。這些藥物都是注射劑，所以還必須要突破患者讓接受注射劑的這一障礙。我的大多數(shù)患者很高興用藥后A1c降低，體重也稍減輕。體重不會(huì)大幅減輕，通常是數(shù)公斤。對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)一直在努力減肥的人來(lái)說(shuō)，數(shù)公斤的體重減輕也是很有正面意義的。

　　CharlesP.Vega教授：對(duì)。這可以成為治療的“啟動(dòng)器”。

　　AnneL.Peters教授：現(xiàn)在GLP-1受體激動(dòng)劑可以每周給藥一次。Dulaglutide、艾塞那肽和albiglutide是每周給藥一次。Dulaglutide制劑帶有筆和針頭，但患者不會(huì)看到針頭。給藥過(guò)程幾乎就不像是在注射。大多數(shù)患者，即使是對(duì)針頭十分恐懼的患者，如果用藥后A1c水平顯著改善，體重也減輕了，就會(huì)愿意接受每周一次的注射治療。如果你想使A1c降低1％或更多，加用dulaglutide是很好的選擇，還可以聯(lián)合胰島素。如果患者接受基礎(chǔ)胰島素治療，不想使用餐時(shí)胰島素，你可以給予每周一次注射GLP-1受體激動(dòng)劑，讓患者血糖達(dá)標(biāo)。目前的2型糖尿病治療指南，我們建議GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合胰島素，而不推薦餐時(shí)胰島素，后者很難使用，而且有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　CharlesP.Vega教授：GLP-1激動(dòng)劑促進(jìn)體重減輕，而胰島素治療與體重增加有關(guān)。這是很重要的一點(diǎn)。副作用方面，GLP-1激動(dòng)劑與二甲雙胍一樣，胃腸道副作用的發(fā)生率較高。如果患者在治療的頭2個(gè)月可以耐受，在許多情況下，這些副作用會(huì)逐漸減輕，耐受性會(huì)隨著時(shí)間大大改善。也就是說(shuō)，患者會(huì)體驗(yàn)到血糖控制和體重減輕的獲益。在利拉魯肽的一項(xiàng)研究中，超過(guò)50%的患者A1c減少超過(guò)1％，體重減輕超過(guò)3％。在我看來(lái)，這是非常不錯(cuò)的治療結(jié)果。這些藥物雖然有你所說(shuō)的局限性，但在糖尿病的治療中肯定有一席之地。

　　AnneL.Peters教授：在臨床上，利拉魯肽每日給藥一次，也有每周給藥一次的制劑，如果逐漸緩慢增加劑量，可以減少胃腸道副作用。如果患者最開始有胃腸道副作用，我會(huì)減少一點(diǎn)劑量。每隔一周給藥一次，或者利拉魯肽隔日給藥一次?；蛟诓∏樵试S的情況下減少劑量。一項(xiàng)研究將胰島素與利拉魯肽聯(lián)用，非常謹(jǐn)慎地小幅增加劑量，幾乎沒有受試者發(fā)生胃腸道副作用?；颊呗龑?duì)此習(xí)慣了。如果需要給予一個(gè)大劑量，患者很可能發(fā)生胃腸道副作用。每個(gè)人都是如此，所以要慢慢滴定劑量。我使用這些藥物比較多，因?yàn)榀熜Т_實(shí)非常出色。無(wú)論是每日一次或每周一次，你都有辦法降低劑量再慢慢上調(diào)劑量。

　　SGLT2抑制劑

　　CharlesP.Vega教授：每周給藥一次較之每天給藥一次的副作用小，但副作用的類型是基本相同的。目前最新的降糖藥是鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑。你談到了體重減輕的獲益，SGLT2抑制劑減輕體重的作用可能與GLP-1受體激動(dòng)劑類似或稍遜。SGLT2抑制劑輕度降低血壓（2-4mmHg），輕度但顯著降低A1c（0.5％-1％）。但我們還需要關(guān)注新的副作用風(fēng)險(xiǎn)，那就是真菌感染和尿路感染（UTI）風(fēng)險(xiǎn)增加。與其它降糖藥相比，泌尿生殖系統(tǒng)的副作用是SGLT2獨(dú)有的。你如何看待這些藥物在治療糖尿病中的作用？

　　AnneL.Peters教授：當(dāng)我聽說(shuō)SGLT2抑制劑，我認(rèn)為這是一個(gè)愚蠢的想法，因?yàn)槲也幌胱尰颊吣蛱恰?duì)我而言這種治療沒有任何意義。但是，你知道嗎？這類藥物確實(shí)能降糖。它們是藥片。每天服用一次，減輕體重并明顯降低A1c。我用這類藥物已經(jīng)成功治療很多病例。這些藥物患者服用起來(lái)比較方便。但是，每個(gè)人都有輕微的副作用，因?yàn)閹缀趺總€(gè)人都會(huì)多尿。小便次數(shù)更加頻繁。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，患者每天的小便次數(shù)增加一次，但我可以告訴你，我的病人小便次數(shù)增加不止于此。但患者喜歡這類藥物就夠了，他們會(huì)堅(jiān)持服用。我會(huì)告知女性患者真菌感染風(fēng)險(xiǎn)。如果患者有復(fù)發(fā)性霉菌性陰道感染，我不會(huì)用這類藥物。

　　目前還不清楚SGLT2抑制劑是否增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。我會(huì)告知患者關(guān)注這一副作用，如果發(fā)生尿路感染要讓我知道，因?yàn)槲覀兛梢圆扇≈委煷胧Ｗ顟K的一次是一名患者整個(gè)周末都在等待而沒有就診，周一早上情況很糟，患者發(fā)生了嚴(yán)重尿路感染，并且一直沒有休息。幸運(yùn)的是，患者沒有發(fā)生上尿路感染如腎盂腎炎。不過(guò)，我想患者必須了解和獲悉這一副作用，我開始會(huì)用低劑量。如果患者同時(shí)使用利尿劑且血壓控制良好，我會(huì)停用或逐漸減少利尿藥用量，因?yàn)閷?shí)際上為了降低血糖我們使用的SGLT2抑制劑也有利尿作用。在夏天使用SGLT2抑制劑存在一個(gè)問(wèn)題，特別是容量不足的老年患者，因?yàn)槔蜃饔每蛇M(jìn)一步加重血容量不足。我曾經(jīng)有個(gè)患者服藥后出去打網(wǎng)球，就感到頭暈。我向這些患者強(qiáng)調(diào)，要補(bǔ)充丟失的體液。我通常都是將SGLT2抑制劑與其他藥物聯(lián)合使用，而且聯(lián)用治療效果更佳。患者很高興用藥后可以有助于減輕體重。我還超說(shuō)明書聯(lián)合使用了SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑，因?yàn)閮烧叩膮f(xié)同作用另人難以置信。既往未對(duì)兩類藥物聯(lián)合使用進(jìn)行過(guò)研究，目前已有研究關(guān)注了兩者聯(lián)用問(wèn)題。這也是目前最昂貴的聯(lián)合治療。但我也可以告訴你，聯(lián)用確實(shí)有效。

　　CharlesP.Vega教授：SGLT2抑制劑增加排尿，這是在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中最需要關(guān)注的。向患者交代尿路感染主要是下尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)，這非常重要。就真菌感染而言，我們談?wù)摰拇蠖鄶?shù)病例是局部念珠菌感染，而不是全身性真菌感染。我認(rèn)為全身性真菌感染與藥物的相關(guān)性還沒有被證實(shí)。我們觀察到用藥后通常每天輕度至中度增加排尿，所以使用這類藥物我非常小心，就像使用利尿劑一樣。我會(huì)詢問(wèn)患者用藥后是否有任何癥狀，尤其是膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，大約30％老年人會(huì)發(fā)生。我會(huì)詢問(wèn)患者是否要匆忙跑著去洗手間或有無(wú)尿失禁，因?yàn)楫?dāng)你詢問(wèn)患者，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，很多患者的癥狀是你所不知道的?；颊哂羞@些癥狀也沒有接受過(guò)治療。至少要等到這些問(wèn)題解決了，才可能使SGLT2抑制劑被更多患者接受。

　　總之，我們有三類相對(duì)較新的藥物：DPP-4抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑以及SGLT2抑制劑。這不只是隨機(jī)收集的字母和數(shù)字。這都是糖尿病治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步，可以一點(diǎn)點(diǎn)幫助我們實(shí)現(xiàn)以患者為中心的治療，實(shí)現(xiàn)新的目標(biāo)，這在以前是很困難的。我很高興，我們有這些藥物可以選用。這些新藥物肯定會(huì)在改進(jìn)糖尿病患者治療中發(fā)揮作用。我們要更多地了解聯(lián)合治療，確實(shí)有效并且能真正推進(jìn)更廣泛患者群體血糖控制模式的療法。感謝您的點(diǎn)評(píng)。您的意見有的放矢，對(duì)我們臨床醫(yī)生非常有幫助。