二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物，可以預(yù)防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病。但，它當(dāng)上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。

　　750毫克的二甲雙胍口服片。

　　從山羊豆說起

　　山羊豆（Galegaofficinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如藥用大黃Rheumofficinale），“officinalis”在拉丁語中的含義是“被售賣的藥草”。在中世紀(jì)，這種植物的地上部分被用來治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個時候，人們已經(jīng)知道用它來治療多尿——糖尿病的典型癥狀。

　　山羊豆

　　如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當(dāng)做牧草引進(jìn)，但人們發(fā)現(xiàn)它能使牲畜出現(xiàn)肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國的35個州，它在聯(lián)邦政府A級有害雜草名單中榜上有名。之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類化合物，“胍”是一種含三個氮原子、堿性極強(qiáng)的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。早在1918年，人們就已經(jīng)在動物研究中發(fā)現(xiàn)它具有降低血糖的作用，無奈由于毒性太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉(zhuǎn)向它的類似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。

　　1927年的一項研究發(fā)現(xiàn)，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現(xiàn)類似低血糖的癥狀，隨后進(jìn)行的人體試驗驗證了這一結(jié)論。一時間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來——雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強(qiáng)，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現(xiàn)耐受性和療效更好，開始應(yīng)用于臨床。

　　生不逢時

　　1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來到了人世，但它那點(diǎn)微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。

　　胰島素是人體內(nèi)惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復(fù)胰島素水平，促進(jìn)糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現(xiàn)的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續(xù)隱姓埋名。

　　三兄弟之爭

　　但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現(xiàn)它問題多多：嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高、會導(dǎo)致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰(zhàn)期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發(fā)現(xiàn)它會引起意外低血糖，這開創(chuàng)了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內(nèi)研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　法國糖尿病學(xué)家JeanSterne被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。

　　幾種胍類化合物的結(jié)構(gòu)式

　　二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強(qiáng)大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍?guī)缀鯖]有什么競爭力，其應(yīng)用幾乎只限于法國。苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭，但“人無千日好，花無百日紅”，美國科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌觯瑢儆陔p胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。

　　東山再起

　　苯乙雙胍退市之后，Sterne等研究者沒有打退堂鼓，仍然堅持進(jìn)一步探索，隨后陸續(xù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機(jī)制——由于分子結(jié)構(gòu)不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導(dǎo)致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于它的兩個兄弟，只是當(dāng)時這一顧慮被主觀夸大而已。又過了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國得到了上市許可，此時距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過了38年。

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　　每個成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗，“UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。

　　這項研究從1977年開始到1997年結(jié)束，之后又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫(yī)學(xué)史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強(qiáng)化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護(hù)作用，這一效應(yīng)在超重患者中尤為明顯。

　　蟄伏多年的二甲雙胍終于可以揚(yáng)眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價格低廉的優(yōu)勢，現(xiàn)在已經(jīng)當(dāng)仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達(dá)標(biāo)，應(yīng)該開始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學(xué)會指南》中推薦：所有II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應(yīng)開始接受生活方式干預(yù)并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線藥物，據(jù)估計全世界有1.2億人在使用它。

　　續(xù)寫“神化”

　　除了治療糖尿病之外，二甲雙胍在臨床中還可常規(guī)治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長作用的激素，許多研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險顯著增高，盡管機(jī)制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險，或許將來它可以被用來進(jìn)行癌癥預(yù)防和治療。一些研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀，預(yù)防并治療常見的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。

　　盡管命運(yùn)跌宕起伏，但是二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)歷程再次印證：是金子總會發(fā)光。除了糖尿病治療，也許還會有新的用途。

　　文章來源：果殼網(wǎng)

　　作者：tictionary

　　拓展閱讀

　　關(guān)于二甲雙胍的常見誤區(qū)，有很多常見的觀點(diǎn)或有錯誤，以下分別予以澄清和說明。

　　1.「只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍」？

　　錯誤。國內(nèi)外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無論患者超重與否。

　　2.「二甲雙胍還能減肥」？

　　錯誤。對于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果，但它并不是減肥藥，對于單純肥胖者，沒有確切的減重作用。

　　3.「應(yīng)用二甲雙胍可以預(yù)防糖尿病的發(fā)生」？

　　正確。對于糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有研究證實，通過二甲雙胍干預(yù)治療，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率下降了18%，但另一個生活方式干預(yù)組下降了34%，如果二者結(jié)合起來會怎么樣？想想看，你懂的！

　　4.「二甲雙胍只適用于2型糖尿病」？

　　錯誤。對于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來的體重過度增加。

　　5.「二甲雙胍的主要作用機(jī)制是抑制肝臟糖異生」？

　　正確。當(dāng)然，二甲雙胍的降糖機(jī)制遠(yuǎn)不止這個。其實說白了，醫(yī)生并不完全清楚二甲雙胍確切的作用機(jī)理。2014年5月的《Nature》雜志剛剛發(fā)表了一篇探討其機(jī)制的文章，找到了肝臟線粒體磷酸甘油脫氫酶這個抑制作用靶點(diǎn)。還有太多的空白，等待大家去探索。

　　6.「二甲雙胍常引起胃腸道反應(yīng)」？

　　正確。胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數(shù)發(fā)生于用藥的前10周，隨著治療時間的延長，多數(shù)患者會逐漸耐受或癥狀消失?！感┝块_始、逐漸加量」，這是減少治療初期不良反應(yīng)的有效方法。

　　7.「二甲雙胍存在肝毒性」？

　　錯誤。二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時避免使用、轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。再次強(qiáng)調(diào)，這樣做的原因只是擔(dān)心肝臟本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因為二甲雙胍有什么「肝毒性」。

　　8.「二甲雙胍存在腎毒性」？

　　錯誤。二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對腎功能沒有影響，臨床上，有些醫(yī)生一見到「蛋白尿」就停用二甲雙胍的做法是沒有依據(jù)的。建議通過估算腎小球濾過率（eGFR）來調(diào)整劑量：eGFR≥60時無需減量、45-60之間需減量、小于45時需停用。

　　9.「二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒」？

　　錯誤。雖然二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因為這個原因退市的，但「一人有罪、滿門抄斬」的野蠻時代早已過去。目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時不建議使用二甲雙胍。

　　10.「二甲雙胍影響維生素B12的吸收」？

　　正確。長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對于這部分人群適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。

　　11.「二甲雙胍要按量服用」？

　　正確。目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調(diào)整原則為「小劑量起始，逐漸加量」。

　　12.「兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍」？

　　部分正確。目前不推薦二甲雙胍用于10歲以下兒童，為什么？沒用過，不知道；而對于10歲以上的兒童，可以用，有證據(jù)，很安全。

　　13.「老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍」？

　　錯誤。二甲雙胍對老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它較少的低血糖風(fēng)險對老年人有獨(dú)特的益處。但對于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測腎功能。

　　14.「妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲雙胍」？

　　錯誤。二甲雙胍在妊娠期用藥分級中為B類藥物，沒有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢。在GDM前期也可以通過二甲雙胍來預(yù)防糖尿病。雖然這些觀點(diǎn)早已是全球共識，但中國藥監(jiān)部門至今尚未批準(zhǔn)將二甲雙胍應(yīng)用于妊娠期婦女。當(dāng)秀才遇到兵，拳頭大的說了算，好吧，只好違心地把答案改成：正確。

　　15.「除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用」？

　　正確。二甲雙胍已被證實的、確切的額外益處包括：心血管保護(hù)作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用、和治療多囊卵巢綜合癥等等。再次強(qiáng)調(diào)：沒有減肥作用。

　　16.「二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物」？

　　錯誤。雖然用滿篇文章把二甲雙胍夸到了天上，但關(guān)鍵時刻還是要保持清醒。對于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個性化原則。而對于個體患者，從來沒有「放之四海而皆準(zhǔn)」的最好的藥，只有更適合自己的藥。在充分的理由和依據(jù)下，使用其它任何藥物也都是正確、合理的。我深信，會有那么一天，二甲雙胍也會被某個現(xiàn)有、或新研制的藥物逐下王位。到那時，我們不應(yīng)感到意外，因為，醫(yī)學(xué)就是這樣不斷向前發(fā)展的。