本屆美國糖尿病學會年會（ADA2016）首日，新奧爾良時間6月10日下午，一場題為“二甲雙胍2016再認識：新視角，新方向”的專題研討會吸引了大批參會者關注。作為一種在世界各國2型糖尿病指南中占據(jù)藥物治療首位的藥物，應該如何從最新證據(jù)出發(fā)，重新審視二甲雙胍的“是”與“非”？在此專場做報告的幾位國外學者為我們提供了思路。

　　二甲雙胍與腸道：淵源有多深？

　　來自英國伯明翰大學的CliffBailey教授介紹了基于腸道的二甲雙胍作用機制。從二甲雙胍應用史、藥理作用、傳統(tǒng)作用方式、對胃腸道的作用，到改變胃腸道菌群，Bailey教授對二甲雙胍這個耳熟能詳老藥進行了令人耳目一新的解讀。

　　研究發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍后其在人體各器官的分布存在差異，在肝臟、腎臟、腎盂、膀胱、胃腸道殘余較多。其中，二甲雙胍服用3小時后，在近曲空腸壁的濃度大幅增加，同時一部分被重吸收后在唾液中可進行再循環(huán)，但作用未知。

　　二甲雙胍的攝取主要通過OCT起作用。二甲雙胍可以減少小腸葡萄糖吸收，增加葡萄糖轉化和再循環(huán)，與此同時使腸壁額外產(chǎn)生乳酸，但不產(chǎn)生明顯乳酸酸中毒。另外，二甲雙胍會增加2型糖尿病患者膽酸水平，其在胃腸道不同部位的作用不同——在空腸增加被動重吸收，在回腸降低主動重吸收，同時二甲雙胍還通過鈉離子依賴的機制抑制膽酸轉運，從而增加GLP-1水平，并可能影響其他腸促胰島素。那么，二甲雙胍能抑制DPP－4嗎？現(xiàn)有研究表明結果不一，部分研究證實可以輕微抑制，另有部分研究認為二甲雙胍對DPP－4無影響。

　　通過基因組學調查，對中國、丹麥和瑞典的2型糖尿病患者及正常人腸道菌群進行分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可改善2型糖尿病患者的腸道菌群，促使其向正常人群菌群發(fā)展。比如，二甲雙胍可以增加大腸桿菌水平，降低小腸內(nèi)細菌數(shù)量；還可能通過增加丁酸鹽和丙酸鹽生成而影響小腸糖異生。

　　二甲雙胍與心臟：我們知道什么？

　　UKPDS主持者、來自牛津大學的RuryRHolman教授通過回顧UKPDS系列研究亞組分析結果，跟與會者一起重溫了二甲雙胍與心臟的關系。

　　Holman教授介紹，UKPDS設計的出發(fā)點基于兩點，一是確定是否降糖能夠減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生，二是觀察個體化單藥治療的利與弊。

　　亞組分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍單獨使用可降低糖尿病患者心血管事件。另外一項亞組分析共入組正常體重和超重人群537例，按照1:1比例分為磺脲類單藥治療組和二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物組。結果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用組與單用磺脲組相比，糖尿病相關死亡和全因死亡均明顯增加（RR＝1.96）。但Holman教授認為，這一發(fā)現(xiàn)很反常。因為研究入組人群較少，而且兩組之間致命和非致命死亡事件亦無差異，加上兩種藥物單獨使用時均可使糖尿病相關并發(fā)癥發(fā)生風險降低。但要證實這一觀點，需要更大規(guī)模研究。另外，CAMERA隨機對照研究是在有冠心病、無糖尿病的人群中進行的二甲雙胍使用研究。結果證實二甲雙胍無助于改善頸動脈硬化或降低其他心血管病標志物水平。

　　基于以上結果，許多學者都寄希望于GLINT能為二甲雙胍“正名”。GLINT是英國心血管一級預防研究，是關于二甲雙胍的隨機雙盲安慰劑對照試驗，也是繼UKPDS之后第一項大型隨即對照試驗。研究入組12000例40歲以上男性和女性糖尿病高風險人群，10年內(nèi)心血管病發(fā)生風險高于20%。研究主要終點事件是心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中。研究將評估二甲雙胍對心血管病和癌癥的影響。

　　Holman教授認為，基于目前試驗證據(jù)，二甲雙胍仍被大部分國家的指南作為2型糖尿病藥物治療的基石，即使在心衰患者中使用也是安全的。然而，在二甲雙胍應用于臨床的60年中，我們并沒有完全明白其獲益或增加風險的真正機制。GLINT讓這一充滿希望的研究將為我們進一步理解二甲雙胍提供更強有力證據(jù)。

　　二甲雙胍與CKD：矛盾如何化解？

　　“72歲老年2型糖尿病女性患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平6.8%，口服二甲雙胍1000mgbid，慢性腎?。–KD）3期，Cr1.4mg／dl，eGFR42ml／min／1.73m2，應該停用二甲雙胍嗎”？來自耶魯大學的KasiaJLipska博士以一個生動的臨床病例開場，介紹了二甲雙胍在CKD患者中應用的最新進展。

　　由于其安全性、有效性和經(jīng)濟成本優(yōu)勢，二甲雙胍一直作為糖尿病治療的一線藥物推薦在臨床廣泛應用。美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）之前為二甲雙胍量身定做的藥品標簽為：不適用于腎臟疾病和腎功能不全患者。2016年4月8日，基于臨床證據(jù)的積累，F(xiàn)DA修正了二甲雙胍在腎病患者中應用的標簽：二甲雙胍可在輕度腎臟功能損傷和某些中度腎臟功能損傷患者中安全使用。接下來需要做的，就是舍棄目前通用的Cr，改用eGFR界定二甲雙胍在腎病患者中的使用禁忌，應該允許二甲雙胍應用于eGFR45～60ml／min／1.73m2的2型糖尿病患者，在30～45ml／min／1.73m2的患者中謹慎應用。

　　CKD患者的二甲雙胍和乳酸清除率均降低。曾經(jīng)在臨床上使用過的苯乙雙胍就因不可接受的高乳酸酸中毒風險而被棄用，因此，對二甲雙胍乳酸酸中毒風險的評估也不容忽視。薈萃現(xiàn)有證據(jù)后Lipska博士指出，二甲雙胍引起乳酸酸中毒的幾率極低，CKD患者的二甲雙胍水平大都在治療范圍內(nèi)，即使超指征使用二甲雙胍也未見結局惡化。在輕到中度CKD患者中，二甲雙胍增加乳酸酸中毒的可能性很小。

　　新標簽要求在應用二甲雙胍之前測定eGFR，當eGFR30～45時，不推薦使用二甲雙胍起始治療，在eGFR小于30的患者中二甲雙胍不允許使用。采用eGFR作為標尺后，使得二甲雙胍在CKD患者中的應用范圍擴大。在新標簽下，以上病例中的患者可以繼續(xù)使用二甲雙胍，但要減量至500mgbid，并每3～4個月監(jiān)測一次腎臟功能。

　　Lipska博士最后強調，未來對二甲雙胍在CKD患者中的應用仍要加以重視，在腎功能極差的患者中使用可能會導致傷害，并要及時監(jiān)測二甲雙胍可能引起的乳酸酸中毒。