在胰島素抵抗的持續(xù)作用下，2型糖尿病患者的胰島功能逐漸衰竭，這在今天仍是難以解決的“定律”，不論胰島素促泌劑還是胰島素增敏劑都無(wú)法逆轉(zhuǎn)或阻止這一趨勢(shì)。正如UKPDS研究顯示，隨訪期內(nèi)單藥治療可以維持糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%的患者比例逐年下降，提示單藥治療無(wú)法長(zhǎng)期有效地控制血糖。2008年，ACCORD和ADVANCE研究結(jié)果顯示，絕大多數(shù)2型糖尿病患者需要多于一種降糖藥物治療。因此，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)指南也提到：多數(shù)患者最終需要聯(lián)合治療。

　　2006年，我國(guó)30家醫(yī)院糖尿病專科的2型糖尿病患者用藥調(diào)查顯示：與1998年相比，單藥治療患者比例明顯下降(75%對(duì)50%)，聯(lián)合用藥患者比例則達(dá)到60%。與此同時(shí)，患者血糖控制得到明顯改善(1998年：8.7%±2.0%;2006年：7.6%±1.6%)，HbA1c<7%的患者比例顯著增加。在這種背景下，規(guī)范臨床聯(lián)合用藥顯得非常緊迫。

　　聯(lián)合用藥應(yīng)遵循的原則

　　由于具有足夠說(shuō)服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，目前關(guān)于糖尿病患者的聯(lián)合用藥仍缺乏可具體參考的規(guī)范，而主要依賴于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。部分指南，如2008年《中國(guó)2型糖尿病指南》及2008年ADA/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(EASD)2型糖尿病高血糖管理共識(shí)指出：應(yīng)將不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合使用。

　　鑒于ACCORD等臨床研究的啟示，2008年底在上海糖尿病新動(dòng)態(tài)編委會(huì)上，中國(guó)專家提出血糖管理“REACH”策略，對(duì)糖尿病血糖管理進(jìn)行了新探索，其中也特別強(qiáng)調(diào)了聯(lián)合用藥的基本原則：糖尿病治療要合理配伍，避免不良反應(yīng)增加。提倡聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的降糖藥，以使不同藥物的作用達(dá)到互補(bǔ)效果。依據(jù)《Joslin糖尿病學(xué)》(15版)對(duì)降糖藥的分類法(根據(jù)作用機(jī)制)，現(xiàn)有降糖藥可分為4類：胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、α糖苷酶抑制劑和胰島素。

　　聯(lián)合用藥患者離安全達(dá)標(biāo)還有多遠(yuǎn)?

　　聯(lián)合用藥可使血糖得到更好的控制，但最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括低血糖、體重增加、水鈉潴留等，臨床上對(duì)于這些不良反應(yīng)往往并沒(méi)有足夠重視。2008年由于強(qiáng)化治療組死亡率增加而結(jié)束的ACCORD研究給臨床工作者帶來(lái)諸多反思，學(xué)者們從不同角度對(duì)ACCORD研究結(jié)果進(jìn)行了分析與探討，包括研究中的用藥方案。

　　在該研究中，強(qiáng)化降糖組3種以上降糖藥聯(lián)用的比例達(dá)到近60%，且由于胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類(TZD)藥物均有增加體重的作用，使平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)為32kg/m2的患者體重增加3.5kg，其中近28%的患者體重增加10kg以上[3]。眾所周知，肥胖本身即是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，在體重增加過(guò)程中，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險(xiǎn)。盡管格列酮類與胰島素聯(lián)用對(duì)β細(xì)胞具有積極作用，且有效改善血脂，但其帶來(lái)的體重增加和水鈉潴留風(fēng)險(xiǎn)有協(xié)同作用，體重增加也可能同時(shí)加重心力衰竭(心衰)風(fēng)險(xiǎn)。ADA和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/EASD指南明確指出：紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA)為Ⅲ、Ⅳ級(jí)的心衰患者禁用TZD，心衰及其他心血管疾病患者慎用TZD。AHA和ADA聯(lián)合聲明：聯(lián)合胰島素是TZD治療中發(fā)生心衰的危險(xiǎn)因素。

　　另外，ACCORD研究中采用的激進(jìn)治療方案使得強(qiáng)化組低血糖發(fā)生率遠(yuǎn)高于常規(guī)組(4.6%對(duì)1.4%)。同時(shí)參與過(guò)ACCORD與ADVANCE研究的萊特(Leiter)教授認(rèn)為，導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的并非強(qiáng)化降糖本身，不合理的治療方案才是癥結(jié)所在。盡管目前對(duì)于ACCORD研究結(jié)果的分析尚無(wú)定論，但對(duì)于過(guò)程的分析仍提示：在血糖干預(yù)策略上，要從只注重降糖效果轉(zhuǎn)向同時(shí)關(guān)注效果與安全。正如VADT研究者在對(duì)其結(jié)果分析中所發(fā)現(xiàn)的：嚴(yán)重低血糖是VADT研究中全因死亡、心血管死亡和心血管事件的重要危險(xiǎn)因素。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/ADA聯(lián)合聲明也指出，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生將血糖維持在正常范圍所帶來(lái)的益處[4]。這提示，對(duì)于可帶來(lái)低血糖的降糖藥的聯(lián)合使用必須謹(jǐn)慎，如促泌劑和胰島素的聯(lián)合。研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)(P<0.0001)，即由于二者均可提高體內(nèi)胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。遺憾的是，臨床上磺脲類與胰島素聯(lián)用并不少見(jiàn)，實(shí)際上目前僅格列美脲被美國(guó)FDA批準(zhǔn)與胰島素聯(lián)用。

　　磺脲類與雙胍類聯(lián)用是臨床常用的方法，在中國(guó)2型糖尿病患者的聯(lián)合降糖方案中占很大比例。但2008年一項(xiàng)薈萃研究顯示：磺脲類與雙胍類聯(lián)用雖未顯著增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，但可能顯著增加心血管疾病入院和死亡復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)[5]。盡管這一結(jié)果仍不被普遍認(rèn)可，但臨床經(jīng)驗(yàn)與循證結(jié)果的矛盾提示，在糖尿病治療中應(yīng)更謹(jǐn)慎全面地思考。

　　聯(lián)合用藥在2型糖尿病治療中占據(jù)重要地位，合理的聯(lián)合用藥不僅能充分發(fā)揮藥物之間的協(xié)同作用，還能最大限度地減少不良反應(yīng)，對(duì)2型糖尿病治療將產(chǎn)生深遠(yuǎn)而積極的影響。臨床上聯(lián)合用藥仍存在不規(guī)范現(xiàn)象，唯有改進(jìn)這些現(xiàn)象，才可能使患者血糖安全達(dá)標(biāo)。

　　以阿卡波糖為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥是患者安全達(dá)標(biāo)的保障

　　阿卡波糖是臨床常用的安全性良好的抗糖尿病藥，其主要通過(guò)延緩碳水化合物的吸收，顯著抑制餐后血糖的升高，同時(shí)降低空腹血糖及HbA1C。與依賴胰島素發(fā)揮作用的降糖藥不同，它對(duì)血糖的降低并非強(qiáng)制性。因此，拜糖蘋可與任何降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，不僅不增加低血糖發(fā)生率，對(duì)體重還有一定的降低作用。除此之外，拜唐蘋還能減少餐后高胰島素血癥的發(fā)生，改善血脂、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平等機(jī)體代謝異常，良好的療效和安全性決定了拜唐蘋在協(xié)助聯(lián)合用藥患者安全達(dá)標(biāo)方面非常有益。

　　早在2002年發(fā)表的一項(xiàng)納入84例2型糖尿病患者的研究提示：?jiǎn)斡酶窳斜倦寤颊叩脱前l(fā)生率為29%，單用拜唐蘋患者低血糖發(fā)生率為0，而兩者聯(lián)合時(shí)低血糖發(fā)生率為10%，提示拜唐蘋顯著降低前者的低血糖發(fā)生率，對(duì)血糖改善具有“消峰去谷”的作用。

　　2009年一項(xiàng)在使用磺脲類和雙胍類治療血糖不達(dá)標(biāo)患者中對(duì)比阿卡波糖和瑞格列奈效果的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究結(jié)果顯示：阿卡波糖和瑞格列奈降糖效果相似，但前者輕度降低體重，改善胰島素抵抗;而后者增加體重，未改善胰島素抵抗。

　　另外，馮憑等在17個(gè)中心進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放、自身對(duì)照研究，目的是觀察拜唐蘋聯(lián)合其他口服降糖藥的臨床效果與安全性。該研究共納入493例2型糖尿病患者，均為各種降糖藥治療不達(dá)標(biāo)者，加用拜唐蘋治療12周后發(fā)現(xiàn)，以拜唐蘋為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案可使空腹血糖有效降低1.3mmol/L,餐后血糖降低約3.3mmol/L，HbA1c降低0.9%，患者血糖達(dá)標(biāo)率顯著提高，體重明顯降低，患者自述低血糖事件減少。這也說(shuō)明，拜唐蘋作為聯(lián)合用藥的選擇不僅有效，且在體重、低血糖等方面都非常安全可靠。

　　結(jié)語(yǔ)

　　糖尿病是一種病因復(fù)雜、發(fā)生發(fā)展涉及諸多病理生理過(guò)程的疾病。臨床絕大多數(shù)2型糖尿病患者最終需要不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合治療。聯(lián)合用藥應(yīng)特別注意降糖藥物之間的合理配伍，避免不良反應(yīng)的增加。研究證實(shí)，拜唐蘋鑒于獨(dú)特的作用機(jī)制，可與各類降糖藥物及胰島素聯(lián)合使用，不僅有助于提高達(dá)標(biāo)率，而且對(duì)于體重、低血糖、全面代謝改善都有較好的影響，是聯(lián)合用藥患者安全達(dá)標(biāo)的良好選擇。在其他兩種藥物聯(lián)合治療不滿意時(shí)，增加拜唐蘋的三種藥物聯(lián)合治療也常被選用。

(實(shí)習(xí)編輯:謝運(yùn)勝)