相信很多人對(duì)急性呼吸道傳染病「白喉」并不陌生，我國(guó)將「百白破疫苗」接種納入國(guó)家計(jì)劃免疫當(dāng)中，用于預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)三種疾病。那么，你是否聽說(shuō)過(guò)「皮膚白喉」呢？

　　近期，來(lái)自英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院傳染病防治中心的LukeSPMoore教授等在LancetInfectiousDiseases雜志上報(bào)道了一例皮膚白喉病例，并針對(duì)皮膚白喉進(jìn)行綜述分析。

　　概述

　　皮膚白喉表現(xiàn)為皮膚感染部位邊緣穿鑿隆起的痛性潰瘍，往往伴有紅斑、水腫，潰瘍表面類似于呼吸道白喉緊附有灰白色假膜，強(qiáng)行撕去則引起表面出血。

　　下述病例報(bào)道描敘了一例由潰瘍棒狀桿菌感染導(dǎo)致的皮膚白喉，該病例也是推動(dòng)2014年《英國(guó)國(guó)家公共衛(wèi)生白喉管理過(guò)渡期指南》進(jìn)入重新修訂的一個(gè)「催化劑」，進(jìn)而于2015年3月促成了該病指南最終版的發(fā)布。

　　Moore等從流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、微生物學(xué)、治療及公共衛(wèi)生方面對(duì)該病原菌感染做一綜述，提醒臨床對(duì)皮膚及其附屬組織感染類患者警惕皮膚白喉的可能。

　　病例資料

　　患者女性，67歲，主因右手背非創(chuàng)傷性、凸起小結(jié)節(jié)3天就診于急診科?；颊咴V就診前不久右手開始明顯疼痛、紅腫，伴兩次發(fā)熱和寒戰(zhàn)，患側(cè)前臂內(nèi)面皮膚瘙癢。既往患甲狀腺功能減退癥，行甲狀腺激素替代治療。否認(rèn)過(guò)去12個(gè)月內(nèi)異地旅游史，同時(shí)也否認(rèn)之前去過(guò)白喉流行的國(guó)家。

　　患者有很多動(dòng)物密切接觸史，但否認(rèn)直接接觸過(guò)或遭受任何動(dòng)物的抓傷、咬傷。所馴養(yǎng)寵物中除1只野生貓患惡性腫瘤性疾病外，沒有發(fā)現(xiàn)哪只動(dòng)物表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或皮膚潰瘍。

　　體格檢查：患者心率105bpm，體溫38.2℃。右手掌側(cè)和背測(cè)均呈現(xiàn)深壓不褪色紅斑，伴軟組織張力性水腫和壓痛。示指基底部可見壞死性病損，但皮面完整。右側(cè)前臂遠(yuǎn)端可見明顯凸出皮面的熱燙紅疹，與手部體征相比，沒有壓痛和瘙癢，表現(xiàn)符合過(guò)敏性蕁麻疹反應(yīng)（如圖1所示）。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞增高（10.9×109/L），血紅蛋白（123g/L）、血小板計(jì)數(shù)（249×109/L）、凝血參數(shù)均正常。C-反應(yīng)蛋白濃度增高（186mg/L），其他血液生化分析指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。心電圖檢查正常。兩次血培養(yǎng)和壞死組織棉拭子培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)致病菌生長(zhǎng)。

　　影像學(xué)檢查：患側(cè)手部顯示沒有骨損傷，但右手示指基底部軟組織腫脹十分明顯。

　　隨后患者住院，經(jīng)驗(yàn)性予以頭孢呋辛和克林霉素治療，并請(qǐng)整形外科會(huì)診。外科手術(shù)探查患者體征符合屈指肌腱鞘感染，第一次探查送檢兩份樣本直接革蘭染色沒有發(fā)現(xiàn)微生物，但是后來(lái)可見類白喉革蘭陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)（棒狀桿菌樣），考慮為標(biāo)本污染，未進(jìn)一步鑒定菌種而。分枝桿菌和真菌培養(yǎng)均為陰性。

　　右手掌側(cè)活檢樣本組織病理學(xué)分析顯示纖維脂肪組織壞死。轉(zhuǎn)天第二次手術(shù)探查行進(jìn)一步局部清創(chuàng)術(shù)，外科真空敷料包扎。該階段短期內(nèi)細(xì)菌、分枝桿菌以及真菌培養(yǎng)尚無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。清創(chuàng)組織病理分析再次顯示廣泛性壞死，而右臂近端紅斑區(qū)皮膚活檢顯示含活體組織伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　隨后5天時(shí)間里，手部臨床改善明顯，而紅斑卻顯著擴(kuò)大，由右臂向上延伸至肩胛骨和對(duì)側(cè)（與患側(cè)不融合）及腹壁?；颊咦≡旱?天重回手術(shù)室，外科探查顯示組織活力有所改善。遂患者出院門診隨診治療，予以口服利福平和多西環(huán)素治療，因嗜酸性皮疹病因未明而暫避免β-內(nèi)酰胺類藥物。

　　最后一次手術(shù)探查獲取組織樣本繼續(xù)送檢，使用選擇培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果再次證實(shí)為類白喉外觀革蘭陽(yáng)性桿菌。經(jīng)鑒定該菌株是潰瘍棒狀桿菌，紙片藥敏試驗(yàn)顯示，該菌敏感抗生素為青霉素、甲氧西林、紅霉素、四環(huán)素、夫西地酸、環(huán)丙沙星、利福平、甲氧芐啶，對(duì)克林霉素耐藥。PCR鑒定該菌含有白喉毒素A鏈基因。

　　經(jīng)過(guò)抗生素治療（先是頭孢呋辛/克林霉素；后改為多西環(huán)素和利福平）21天后，患者右手恢復(fù)全部功能，C-反應(yīng)蛋白濃度降至23.3mg/L?；颊卟挥浀檬欠裨?jīng)接種過(guò)白喉疫苗，其住院第7天所抽取的血清樣本化驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)白喉抗毒素成分。

　　綜述分析

　　1.流行病學(xué)

　　人類特別是兒童人群為白喉棒狀桿菌的自然宿主，主要經(jīng)呼吸道造成人際間傳播感染，偶有通過(guò)皮膚病損或非生物媒介發(fā)生傳播的情況。相較而言，研究認(rèn)為動(dòng)物是潰瘍棒狀桿菌的自然宿主，其病例多為攝入生奶制品或密切接觸牛、豬、寵物等動(dòng)物而發(fā)生感染的，罕有人-人傳播感染的報(bào)道，是否能直接在人際間傳播還有待證實(shí)。

　　2.微生物學(xué)

　　棒狀桿菌屬是革蘭陽(yáng)性桿菌，該菌屬內(nèi)有很多菌種為皮膚共生菌，在人體味形成過(guò)程中發(fā)揮一定作用，僅屬于機(jī)會(huì)性致病菌。在棒狀桿菌屬眾多菌種中，有三個(gè)菌種可潛在導(dǎo)致白喉，分別是白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌和假結(jié)核棒狀桿菌。

　　3.臨床表現(xiàn)

　　白喉棒狀桿菌和潰瘍棒狀桿菌都能導(dǎo)致相同的疾病譜。呼吸道白喉的典型表現(xiàn)為咽喉痛，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為脖頸增粗（所謂的「牛脖子樣」），口咽檢查可見緊密粘附的假膜，重者造成呼吸道梗阻。

　　皮膚白喉特征表現(xiàn)為皮膚感染部位邊緣穿鑿隆起的痛性潰瘍，往往如本例患者這樣伴有紅斑和局部水腫，偶可見到如呼吸道白喉那樣的灰白假膜。皮膚白喉在世界范圍內(nèi)發(fā)病率較低，常因誤診和延誤診斷而被錯(cuò)認(rèn)為是皮膚潰瘍，由此提示臨床，當(dāng)遇到潛在感染性皮膚潰瘍病例時(shí)，需要加強(qiáng)取樣和培養(yǎng)送檢的意識(shí)。

　　毒素介導(dǎo)的全身后遺癥（心肌炎或周圍神經(jīng)病變）發(fā)生率高達(dá)15%，多見于呼吸道白喉，也可見于局部皮膚病變者。心肌炎可導(dǎo)致完全性心傳導(dǎo)阻滯和心肌病，具有較高的病死率。一項(xiàng)大型病例調(diào)查研究顯示，15%白喉病例可出現(xiàn)毒素介導(dǎo)的神經(jīng)病變，其中98%的患者發(fā)生延髓功能障，70%肢體無(wú)力，20%呼吸衰竭，各種癥狀持續(xù)中位時(shí)間為49天。

　　目前還沒有該病患者出現(xiàn)過(guò)敏癥狀的報(bào)道。本例患者在用抗生素治療前就存在嗜酸性皮疹，并在病程早期階段上述癥狀反復(fù)，雖然患者不記得是否接種過(guò)白喉疫苗，但鑒于英國(guó)有普及疫苗接種計(jì)劃，推測(cè)該患者可能接種過(guò)疫苗，因而早期表現(xiàn)出對(duì)白喉毒素的1型超敏反應(yīng)。

　　4.診斷

　　如前所述，皮膚潰瘍性疾病鑒別診斷多種多樣，特別是對(duì)于有異地旅游史或動(dòng)物接觸史的患者而言。對(duì)病損取樣后應(yīng)通過(guò)培養(yǎng)鑒別不同潛在的感染源，如細(xì)菌、真菌和分枝桿菌等。組織活檢病理學(xué)檢查也十分重要，尤其當(dāng)患者病史提示「利什曼病」的情況下。臨床醫(yī)生與微生物專家和病理科專家共同探討病例，有助于對(duì)這類病例得出恰當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室診斷。

　　由于皮膚表面共生有各種棒狀桿菌屬，因此從傷口樣本中分離明確致病菌就變得更加困難，從而可能進(jìn)一步延誤診斷。除了微生物方面的檢測(cè)，對(duì)已確診病例應(yīng)行進(jìn)一步檢測(cè)查找白喉可能后遺癥的證據(jù)，包括心電圖、超聲心動(dòng)圖查看心肌并發(fā)癥情況，心電圖可以顯示早期心臟傳導(dǎo)阻滯的征象；如有外周神經(jīng)病變癥狀提示行神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)，可以發(fā)現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)遲緩。

　　5.治療

　　白喉治療要點(diǎn)在于抗菌治療和輔助使用抗毒素。對(duì)于呼吸道白喉病例，應(yīng)在病程早期就關(guān)注氣道管理防范阻塞；對(duì)于皮膚白喉病例，雖然患者不經(jīng)常需要外科手術(shù)干預(yù)，但應(yīng)該在早期充分評(píng)估受累組織需要清創(chuàng)的必要性。

　　早在20世紀(jì)70年代，就有采用抗菌治療白喉的證據(jù)，多為針對(duì)白喉棒狀桿菌的感染，而對(duì)潰瘍棒狀桿菌的則不多。多為治療呼吸道白喉所積累的經(jīng)驗(yàn)，而罕有皮膚白喉治療的參考。

　　大量體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，紅霉素仍是治療白喉的主流用藥（白喉棒狀桿菌重型或中間型的最低抑菌濃度[MIC]為0.025-0.05mg/L，輕型的MIC為0.5mg/L）。值得注意的是，紅霉素用藥不良反應(yīng)包括QT間期延長(zhǎng)綜合征，以及理論上可能增強(qiáng)白喉毒素致心肌炎后遺癥的作用。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮合理化使用紅霉素。

　　新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物顯示具有與紅霉素相似的MIC，雖然尚缺乏大型體外試驗(yàn)對(duì)該類藥物抗菌效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，但已有數(shù)個(gè)治療成功的病例報(bào)道可供臨床參考。此外，主要的替代治療藥物當(dāng)屬青霉素。20世紀(jì)70年代一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究顯示，芐星青霉素、紅霉素和克林霉素的細(xì)菌清除率分別為84%、92%和93%。

　　另一方面，如果考慮患者發(fā)生毒素致后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)較大，可使用白喉抗毒素輔助治療。需要引起注意的是，抗毒素僅能中和非組織結(jié)合的白喉毒素，因此應(yīng)該在病程早期基于臨床可疑表現(xiàn)而非實(shí)驗(yàn)室確診證據(jù)就及時(shí)給與抗毒素。最初有研究證明了抗毒素針對(duì)白喉棒狀桿菌的保護(hù)性作用，現(xiàn)在已有證據(jù)表明此類抗毒素還可對(duì)潰瘍棒狀桿菌有效。

　　6.公共衛(wèi)生防控

　　對(duì)于密切接觸者，應(yīng)采集鼻、咽部拭子和任何開放性傷口的樣本送檢細(xì)菌培養(yǎng)，之后再給予藥物預(yù)防性治療，可選藥物包括芐星青霉素或紅霉素；對(duì)于檢測(cè)出棒狀桿菌產(chǎn)毒株的攜帶者，應(yīng)給予治療，并實(shí)施防控后遺癥的干預(yù)措施。

　　如果病菌攜帶者是住院病人，那么應(yīng)實(shí)施的防控措施還包括隔離護(hù)理，在抗菌藥物治療停藥后24小時(shí)和之后間隔至少24小時(shí)的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，分別采集樣本送檢細(xì)菌培養(yǎng)，兩次結(jié)果均為陰性才能解除隔離。

　　除了藥物預(yù)防性治療以外，疫苗接種在公共衛(wèi)生防疫工作中也占據(jù)了不可小覷的地位。疫苗接種不僅是白喉接觸者防控感染的必要措施（既往免疫人群接種一劑加強(qiáng)針、既往未免疫人群按每月一針的步驟接種三次低劑量白喉疫苗），也是患者在疾病恢復(fù)期的輔助治療措施。

　　由于兩種棒狀桿菌之間存在毒素基因和前噬菌體變異性，所以針對(duì)白喉棒狀桿菌有效的疫苗是否能對(duì)潰瘍棒狀桿菌有效仍未可知。如前所述，自上世紀(jì)90年代至今，白喉病例致病菌有從白喉棒狀桿菌過(guò)渡到潰瘍棒狀桿菌流行的趨勢(shì)（如本例患者），提示公共衛(wèi)生和臨床方面有必要相應(yīng)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作重心。

　　對(duì)于潰瘍棒狀桿菌所致白喉病例，應(yīng)格外關(guān)注密切接觸的動(dòng)物、識(shí)別可能感染動(dòng)物宿主（如本例患者接觸的野生狐貍可能是未知感染源），其過(guò)程可能是復(fù)雜的，往往需要聽取專家建議，協(xié)助決策是否、何時(shí)以及怎樣對(duì)動(dòng)物取樣。

　　7.總結(jié)

　　世界范圍內(nèi)，盡管潰瘍棒狀桿菌感染不如白喉棒狀桿菌那樣常見，但應(yīng)意識(shí)到該菌是導(dǎo)致呼吸道和皮膚白喉的重要病因之一。白喉發(fā)病率低及菌株分離困難有可能誤診、漏診或延遲診斷，尤其是皮膚白喉。

　　因此，為了確保白喉病例診斷得當(dāng)，根據(jù)指南建議，應(yīng)強(qiáng)制性對(duì)出現(xiàn)不尋常皮膚感染者、陽(yáng)性旅游史者或近期動(dòng)物接觸史者進(jìn)行棒狀桿菌屬的特別分離鑒定。臨床上可能低估了皮膚白喉的發(fā)病率，因?yàn)楹芏鄬?shí)驗(yàn)室沒有從傷口樣本中分離棒狀桿菌的常規(guī)檢測(cè)，且一部分病例出于其他細(xì)菌感染考慮給予抗生素治療后也得到了緩解。

　　診斷方面，檢測(cè)技術(shù)的提升大幅改善了該菌感染的診斷能力，如MALDI-TOF技術(shù)分析細(xì)菌的蛋白組學(xué)表型，又如基因型分析可用于明確潛在產(chǎn)毒菌株等。鑒別診斷時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)與微生物實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生的溝通交流。

　　治療方面，抗菌治療仍是主流方法，少有證據(jù)表明該病原菌出現(xiàn)耐藥性。此外，全球抗毒素儲(chǔ)備不足仍是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，未來(lái)合成單克隆抗體技術(shù)的進(jìn)步有望替代現(xiàn)行的馬血清生產(chǎn)法，提供更充足有效的抗毒素。

　　預(yù)防方面，類毒素疫苗接種預(yù)防白喉卓有成效，但全球尚未達(dá)到WHO預(yù)定的計(jì)劃免疫接種覆蓋率目標(biāo)；另一突出問(wèn)題就是，不同地區(qū)疫苗接種時(shí)間安排混亂。提示臨床對(duì)白喉仍不能放松監(jiān)控，警惕白喉疫情的卷土重來(lái)。