甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占甲狀腺癌的80%，這一數(shù)據(jù)在韓國甚至已上升至95%，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。橋本甲狀腺炎（Hashimoto'sthyroiditis，HT）也稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chroniclymphocyticthyroiditis，CLT），是一種臨床十分多見的自身免疫性疾病。CLT合并PTC這一疾病類型由Dailey等[4]于1955年首次進(jìn)行報(bào)道，隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的CLT合并PTC現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)，引起了醫(yī)學(xué)界的重視。

1.CLT合并PTC的流行病學(xué)

自Dailey等首次報(bào)道CLT合并PTC并認(rèn)為CLT可能逐漸演變?yōu)镻TC以來，許多學(xué)者對兩者之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，大多數(shù)研究表明兩者在發(fā)生、發(fā)展上存在某種關(guān)聯(lián)。DiPasquale等在33例CLT合并甲狀腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)合并PTC患者達(dá)30例；Larson等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，CLT患者罹患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比無CLT患者高2倍；IntidharLabidi等對78例CLT患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)伴有甲狀腺癌者12例，其中伴PTC者11例；Lee等進(jìn)行的一項(xiàng)共有10648例PTC患者的薈萃分析結(jié)果顯示，CLT的合并率為23.2%，比合并良性甲狀腺結(jié)節(jié)性疾?。╞enignthyroidnodulardisease，BTND）高2.8倍，比合并其他類型的甲狀腺癌高2.4倍。以上各項(xiàng)研究結(jié)果均為CLT與PTC關(guān)系密切這一結(jié)論提供了有力證據(jù)。然而，亦有研究得出了與之相反的結(jié)論。Anil等在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中以甲狀腺細(xì)針穿刺（FNA）細(xì)胞學(xué)檢查以及抗體檢查結(jié)果作為依據(jù)，進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，其結(jié)論亦顯示兩者之間無關(guān)聯(lián)。因此二者間的關(guān)系還存在一定的爭議。關(guān)于CLT合并PTC在所有PTC中所占的比例，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的差異及跨度較大，國外報(bào)道為12.0%~43.8%，而國內(nèi)報(bào)道為0.60%~23.80%，導(dǎo)致差異巨大的原因可能是診斷方法的不同，存在一定的漏診和誤診；另外，Okayasu等的研究顯示不同種族、不同地區(qū)、不同性別的患者CLT合并PTC的發(fā)病率也不相同，提示該病的發(fā)生可能與基因、性別、環(huán)境因素有關(guān)。

2.CLT合并PTC的病理特點(diǎn)

CLT可以合并各種類型的甲狀腺癌，而最常見的類型為乳頭狀癌。DiPasquale等[5]對CLT合并PTC和單純CLT患者病例進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析研究，在PTC中發(fā)現(xiàn)了與CLT極為相似的腫瘤內(nèi)纖維化，而CLT患者的甲狀腺上皮細(xì)胞增生活躍，細(xì)胞核大、深染、有異型性，細(xì)胞核可有毛玻璃樣改變，細(xì)胞呈高柱狀，表明在病理形態(tài)特征上，CLT與PTC具有一定相似性。另外，McLeod等研究發(fā)現(xiàn)，CLT的特征性病理改變是：在病變甲狀腺組織中有淋巴濾泡的形成，并可發(fā)現(xiàn)較多的漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的浸潤。濾泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)增生及不同程度的纖維化，甲狀腺濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)喪失，為小濾泡。而在發(fā)生CLT合并PTC病變的組織中，發(fā)現(xiàn)PTC與CLT這兩種病變的形態(tài)學(xué)特征同時(shí)存在，且以CLT的病變?yōu)橹?；其中CLT病變與癌巢混存，兩種病變區(qū)域間出現(xiàn)濾泡上皮細(xì)胞非典型增生-乳頭狀增生-乳頭狀癌的移行表現(xiàn)。癌細(xì)胞散在分布于CLT病變內(nèi)，表現(xiàn)為"播種樣"小灶狀分布，濾泡上皮細(xì)胞核大、深染，并出現(xiàn)異型性及毛玻璃樣變，細(xì)胞表現(xiàn)為乳頭樣或小濾泡狀排布。并由此推測CLT很有可能成為PTC發(fā)生的高危因素，二者在發(fā)病上也許存在極為密切的聯(lián)系。目前，在病理診斷方面仍然沒有對CLT發(fā)生癌變的一致標(biāo)準(zhǔn)，王家耀等[認(rèn)為，若出現(xiàn)甲狀腺功能低下并伴有甲狀腺腫大3年及3年以上病史，或3年前病理明確診斷為CLT；于甲狀腺癌與CLT病變組織之間發(fā)現(xiàn)明顯的移行現(xiàn)象，病變符合甲狀腺癌合并CLT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷為CLT癌變。

3.CLT合并PTC的發(fā)病機(jī)制

自CLT合并PTC的現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)后，有許多的學(xué)者投入到對發(fā)病機(jī)制的研究之中，認(rèn)為二者之間存在密切關(guān)系。目前對于CLT合并PTC的發(fā)病機(jī)制，仍處于探索研究階段，且仍有部分學(xué)者認(rèn)為二者之間并無直接關(guān)聯(lián)。到目前為止有以下幾個(gè)假說，支持CLT與PTC之間的密切聯(lián)系。

3.1CLT可能為PTC的癌前病變

3.1.1Ret/PTC重排

Ret基因?yàn)樵┗?，可?jīng)點(diǎn)突變或基因重排的方式而成為癌基因。而Ret/PTC基因重排幾乎只出現(xiàn)于PTC中，因此可以看做是PTC發(fā)生、發(fā)展過程中具有特異性的標(biāo)志物。Ret點(diǎn)突變可以形成如Ret/PTC-1、Ret/PTC-2、Ret/PTC-3等多種融合基因，常見于甲狀腺乳頭狀癌。DiPasquale等[5]運(yùn)用免疫組織化學(xué)的方法對伴有CLT的PTC和單純CLT進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，部分CLT非典型結(jié)節(jié)內(nèi)、所有的PTC中，均可呈Ret/PTC蛋白陽性，并據(jù)此推測CLT內(nèi)若出現(xiàn)非典型結(jié)節(jié)，則有可能為PTC的癌前病變。另外，Rhoden等運(yùn)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)及熒光原位雜交技術(shù)，發(fā)現(xiàn)CLT患者出現(xiàn)了Ret/PTC基因重排，并由此推測CLT在PTC的發(fā)生中起到了一定作用，其機(jī)制可能是由于CLT相關(guān)的炎癥促進(jìn)了Ret/PTC癌基因激活重排，從而增加了PTC發(fā)生的危險(xiǎn)性。

3.1.2細(xì)胞角蛋白19（CK19）

細(xì)胞角蛋白是一種中間絲，為細(xì)胞骨架的主要構(gòu)成成分。CK19正常生理狀態(tài)含量較低，而癌變發(fā)生時(shí)其含量大幅升高。戴某等研究發(fā)現(xiàn)CK19在全部的PTC中呈強(qiáng)陽性彌漫性表達(dá)，在大部分甲狀腺的良性疾病中為弱陽性、局灶陽性甚至陰性，在髓樣癌及濾泡癌中為局灶性。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在CLT癌變組織中CK19陽性率可達(dá)100%，在腺瘤樣結(jié)構(gòu)區(qū)為強(qiáng)陽性，在CLT淋巴濾泡周圍的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞中可出現(xiàn)陽性，并有研究發(fā)現(xiàn)CK19在CLT與CLT癌變組織中的表達(dá)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為，CK19的陽性表達(dá)及不典型細(xì)胞的出現(xiàn)可能提示CLT的癌變，可以視作PTC的癌前病變。

3.1.3p63

人p63基因位于3q27-3q29。Unger等[20]用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行了一項(xiàng)研究，結(jié)果顯示p63在PTC及CLT的中外胚層干細(xì)胞的表達(dá)并無明顯差異，均為強(qiáng)陽性，并由此推測二者的起源具有相似性。CLT的發(fā)生與p63陽性細(xì)胞有密切聯(lián)系，來源于外胚層的p63陽性細(xì)胞處于內(nèi)胚層中時(shí)，可使機(jī)體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，最終引起CLT的發(fā)生。CLT的較高癌變率可能與p63陽性細(xì)胞也有一定的關(guān)系，其可能機(jī)制如下：（1）CLT為慢性炎癥，可以產(chǎn)生趨化因子并誘導(dǎo)甲狀腺濾泡上皮p63表達(dá)，在細(xì)胞乳頭狀癌變過程中，p63只是作為一種潛在的致癌基因，而已有癌基因作用于濾泡細(xì)胞；（2）p63可以引起甲狀腺慢性炎癥侵襲，它在腫瘤發(fā)生的過程中處于高表達(dá)，可以通過改變免疫細(xì)胞表面物質(zhì)而發(fā)揮作用，同時(shí)p63在CLT早期充分表達(dá)。

3.1.4其他

BRAF基因的突變也是PTC發(fā)生最常見的一種基因突變。Kim等用聚合酶鏈反應(yīng)方法測定51例單純PTC患者、28例CLT合并PTC患者、27例單純CLT患者BRAF基因的DNA序列，對其BRAF基因突變率進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)基因突變的發(fā)生率分別為90%、64%、14%，并由此推測CLT癌變?yōu)镻TC的過程中，BRAF基因突變起到了重要作用。環(huán)氧化酶（COX）為花生四烯酸代謝過程中的重要限速酶，可以催化其轉(zhuǎn)化為前列腺素。COX-2幾乎不存在于機(jī)體的正常組織中，而在多種器官的癌組織中大量表達(dá)。有學(xué)者對COX-2在CLT和PTC的發(fā)生、發(fā)展中的作用及甲狀腺惡性腫瘤與自身免疫系統(tǒng)疾病間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在PTC和CLT患者甲狀腺濾泡上皮中COX-2強(qiáng)表達(dá)，然而在正常的甲狀腺中無表達(dá)，并由此得出結(jié)論：二者在發(fā)病上具有一定的相關(guān)性。

3.2CLT與PTC具有一致的發(fā)病因素

3.2.1免疫因素

CLT是一種由自身免疫反應(yīng)而引起的慢性炎癥，Wortsman等研究表明CLT患者的微粒體抗體及甲狀腺球蛋白抗體均升高，同時(shí)在甲狀腺乳頭狀癌的患者中也發(fā)現(xiàn)了上述抗體的升高，并推測在PTC的轉(zhuǎn)移及生長過程中，自身免疫反應(yīng)及抗體起到了促進(jìn)作用。張昶等研究發(fā)現(xiàn)，在CLT內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量的樹突狀細(xì)胞（DC），并且有HLA-DR抗原的異常表達(dá)，這一現(xiàn)象在CLT合并PTC中同樣存在，然而正常的甲狀腺組織內(nèi)均無此現(xiàn)象。由此推測在CLT癌變進(jìn)程中，自身免疫機(jī)制起到了一定的作用。這些研究結(jié)果提示，CLT與CLT合并PTC均存在一定的、相似的自身免疫現(xiàn)象，二者之間可能存在病因?qū)W上的某種聯(lián)系。

3.2.2內(nèi)分泌因素

甲狀腺的許多疾病可引起促甲狀腺激素（TSH）的異常，而TSH與甲狀腺結(jié)節(jié)的形成也有著密切聯(lián)系。Sdano等研究發(fā)現(xiàn)，采用外源性甲狀腺激素抑制患者的TSH水平后，其甲狀腺結(jié)節(jié)的生長則明顯被抑制，同時(shí)也可抑制新的結(jié)節(jié)形成。CLT患者由于自身免疫的作用使甲狀腺組織遭到破壞，其功能減退，負(fù)反饋抑制作用減弱，導(dǎo)致TSH分泌增多并釋放入血。TSH的長期增高可導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生，可能最終引起癌變。Crile對CLT患者采用甲狀腺激素制劑治療后發(fā)現(xiàn)，血清TSH水平下降，并且可減少CLT合并PTC的發(fā)生。

3.2.3高碘因素

碘異?？梢砸鸲喾N甲狀腺疾病，且與甲狀腺有十分密切的關(guān)系。隨著碘攝入量的增加，人及動物的自身免疫反應(yīng)可被激活，從而引起CLT發(fā)生。并且有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，若在食物中攝入大量的碘可以加重已發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎大鼠的炎癥反應(yīng)，且其炎癥持續(xù)時(shí)間更長。若限制由CLT引起甲狀腺功能減退患者的碘攝入量之后，患者的甲狀腺功能可以恢復(fù)正常。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，高碘飲食與甲狀腺癌和CLT的發(fā)生均存在一定的相關(guān)性。

3.2.4放射因素

現(xiàn)已明確，頭頸部放射史與PTC的發(fā)病率顯著相關(guān)，主要有以下幾方面的證據(jù)：（1）接受過頭頸部外照射治療的兒童，PTC的發(fā)病率明顯上升；（2）原子彈爆炸后，該地區(qū)幸存者的PTC發(fā)病率明顯上升。放射因素同樣也可能導(dǎo)致CLT的發(fā)生，有調(diào)查顯示前蘇聯(lián)切爾諾貝利核電站發(fā)生核事故之后，該地區(qū)兒童CLT及PTC的發(fā)生率顯著增高[33]。其可能的機(jī)制為：放射線破壞甲狀腺上皮細(xì)胞，使甲狀腺產(chǎn)生自身抗體引起CLT，同時(shí)甲狀腺素生成減少，使TSH增高，引起甲狀腺上皮細(xì)胞增生，進(jìn)而發(fā)展成癌。因而推斷，射線可以引起CLT和PTC的發(fā)生，可能是CLT和PTC共同的病因。

綜上，盡管大量的研究為CLT與PTC之間存在密切關(guān)聯(lián)這一觀點(diǎn)提供了有力的證據(jù)，然而由于研究的方法、生存環(huán)境、種族等各方面的差異，且目前大多數(shù)研究為回顧性分析，結(jié)果可受到諸多因素的影響，因此二者之間的關(guān)系仍有爭議，并且對于CLT發(fā)生癌變的分子生物學(xué)改變?nèi)圆幻鞔_，需要更為深入的研究。