挑戰(zhàn)免疫腫瘤藥物開發(fā)的研究人員對(duì)新型免疫治療劑、功能性T細(xì)胞和體內(nèi)腫瘤模型之間的相互作用進(jìn)行建模。

在介紹T細(xì)胞和免疫療法的研究中，我們將探討T細(xì)胞在臨床前藥物開發(fā)中的作用和分析。

什么是T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞屬于細(xì)胞介導(dǎo)免疫的白細(xì)胞亞群。。其主要功能是殺死感染病毒的細(xì)胞，從而阻止病毒復(fù)制。這是通過(guò)在T細(xì)胞和靶細(xì)胞上表達(dá)的一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

·這些蛋白質(zhì)協(xié)調(diào)T淋巴細(xì)胞識(shí)別受感染的靶細(xì)胞，以及隨后的T淋巴細(xì)胞激活。

·識(shí)別是通過(guò)靶細(xì)胞呈現(xiàn)的病毒肽被T細(xì)胞作為外來(lái)細(xì)胞而識(shí)別。

激活是通過(guò)刺激一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞表面網(wǎng)絡(luò)、可溶配體以及細(xì)胞表面受體的信號(hào)分來(lái)實(shí)現(xiàn)。

T淋巴細(xì)胞亞群及功能

T細(xì)胞亞群依據(jù)細(xì)胞功能和細(xì)胞表面標(biāo)記物定義。

細(xì)胞表面標(biāo)記物CD4突出輔助性T細(xì)胞，其作用是通過(guò)分泌廣泛的細(xì)胞因子來(lái)協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答。

CD8陽(yáng)性細(xì)胞是殺傷性T細(xì)胞，然而調(diào)節(jié)性T調(diào)節(jié)的作用是通過(guò)表達(dá)FOXP3轉(zhuǎn)錄因子來(lái)抑制免疫應(yīng)答。

最后，記憶性T細(xì)胞（顧名思義）負(fù)責(zé)建立長(zhǎng)期記憶，并由此形成疫苗接種的基礎(chǔ)。

淋巴細(xì)胞還有其他亞型，每個(gè)亞型都可以協(xié)調(diào)和執(zhí)行有效的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

癌癥挾持調(diào)節(jié)系統(tǒng)抑制T淋巴細(xì)胞

以上描述表明，T淋巴細(xì)胞似乎是抵御癌癥的完美宿主防御。T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)調(diào)、效的細(xì)胞毒素反應(yīng)，并且能夠記住。但是，癌癥仍然會(huì)發(fā)生。我們現(xiàn)在知道，癌癥利用了許多旨在削弱免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)——這就導(dǎo)致了目前被批準(zhǔn)的免疫腫瘤抑制劑，針對(duì)所謂的檢查點(diǎn)通路。（如針對(duì)PD-1,PD-L1和CTLA-4的抗體）

了解新的實(shí)驗(yàn)療法如何增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能，對(duì)于癌癥免疫療法取得進(jìn)展至關(guān)重要。很多臨床前挑戰(zhàn)即在于此。免疫系統(tǒng)完整的癌癥同基因動(dòng)物模型已被廣泛用來(lái)闡明不同的腫瘤免疫治療機(jī)制。

臨床前免疫治療模型

我們?nèi)绾巫詈玫睦眠@些模型？我們的目標(biāo)是殺死癌癥細(xì)胞，在動(dòng)物研究中主要轉(zhuǎn)化為%TGI?？s小腫瘤是好的目標(biāo)，消除他們是好的理想，但是如何實(shí)現(xiàn)這個(gè)過(guò)程是另一回事兒。將免疫方面“冷”的腫瘤變“熱”是一個(gè)主要目標(biāo)。

分析增強(qiáng)的癌細(xì)胞殺傷是否與T淋巴細(xì)胞激活、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移有關(guān)，并弄清哪種T淋巴細(xì)胞亞群受到了實(shí)驗(yàn)療法的影響，可以幫助我們更好評(píng)估聯(lián)合療法的候選人。例如，聯(lián)合兩種藥劑，一種增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞遷移而另一種增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞殺傷是值可取的。

用流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)控免疫療法PD端點(diǎn)與T淋巴細(xì)胞頻譜

對(duì)于免疫療法的研究，這些藥效的終點(diǎn)通常通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行測(cè)定。多色的染色和圈門處理方法使得研究人員可以在腫瘤樣本中描繪多種不同的細(xì)胞類型，包括完整的T淋巴細(xì)胞譜。

細(xì)胞活化可以通過(guò)評(píng)估細(xì)胞因子的產(chǎn)生衡量，并通過(guò)分裂細(xì)胞中表達(dá)的標(biāo)志物來(lái)衡量細(xì)胞增殖。為了全面評(píng)估腫瘤內(nèi)的細(xì)胞群體，流式細(xì)胞術(shù)是不可替代的方法。

免疫組織化學(xué)法維持空間結(jié)構(gòu)

但是，流式細(xì)胞法有一個(gè)弊端。為了便于分析，組織樣本必須被加工成單細(xì)胞懸液。這個(gè)過(guò)程將消除樣本中細(xì)胞的空間結(jié)構(gòu)。因此，我們將無(wú)法分清“熱”腫瘤與“冷”腫瘤，在后者當(dāng)中，免疫細(xì)胞雖然存在，但是卻被排斥在外。

在這種情況下，利用組織學(xué)樣本對(duì)腫瘤細(xì)胞的空間分布進(jìn)行評(píng)估是一個(gè)好主意。免疫組織化學(xué)方法可以標(biāo)記流式細(xì)胞術(shù)應(yīng)用的所有的標(biāo)志物，盡管沒(méi)有那么高的通量產(chǎn)出，其優(yōu)點(diǎn)是保持腫瘤中不同細(xì)胞群的空間導(dǎo)向。

了解免疫系統(tǒng)加強(qiáng)免疫療法

免疫療法是癌癥治療的間接方法；藥物可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，進(jìn)而影響癌癥。基于此，它超越%TGI，便于我們更好的了解如何在癌癥免疫療法中修復(fù)免疫系統(tǒng)。