我國藥物性肝損傷流行病學(xué)研究現(xiàn)狀

DILI也是影響制藥公司研發(fā)新藥、藥物注冊(cè)審批及導(dǎo)致已上市藥品撤市或限制銷售的重要原因。

我國DILI研究概況

在美國、歐洲、日本等地，DILI是引起急性肝衰竭(ALF)的主要原因，美國11%的ALF患者是由特異質(zhì)型DILI引起的。全球目前已上市的藥物中有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，其中在美國LiverTox網(wǎng)站（http://www.livertox.nih.gov）收錄的肝損傷相關(guān)藥物有近700種。中國HepaTox網(wǎng)站（http://www.hepatox.org）收錄與肝損傷相關(guān)的藥物已有400余種，DILI約占急性肝炎住院患者的10%，ALT升高的成人中，有10%~50%是由藥物引起的。引起肝損傷的藥物主要有以下幾類：抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛劑類、抗結(jié)核藥類、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥、消化系統(tǒng)疾病治療藥、麻醉藥品、代謝性疾病治療藥、激素類藥物等。特別強(qiáng)調(diào)的是中草藥引起的肝損傷越來越引起重視，其所占比例近年已上升至第一位。

2015年我國第一部“藥物性肝損傷診治指南”的正式發(fā)布（中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南［J］.臨床肝膽病雜志,2015,31(11):1752-1769.），以及HepaTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立，有助于提升醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和重視。

2015年國家科技部“十二五”科技重大專項(xiàng)課題“中國大陸醫(yī)院住院患者DILI發(fā)生及治療現(xiàn)況的回顧性流行病學(xué)研究（簡(jiǎn)稱DILI-R）”正式啟動(dòng)，該研究對(duì)DILI在住院人群中的比例以及在普通人群中的發(fā)生率均進(jìn)行了評(píng)估；對(duì)DILI的流行病學(xué)特征，包括引起DILI的可疑藥物類型、臨床類型、組織學(xué)特征、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)，其相應(yīng)的數(shù)據(jù)正在陸續(xù)總結(jié)和發(fā)表。在此基礎(chǔ)上，“十三五”期間，又繼續(xù)進(jìn)行了“中國大陸DILI多中心、前瞻性非干預(yù)性隊(duì)列研究（簡(jiǎn)稱DILI-P）”，該研究仍在進(jìn)行中。上述2個(gè)全國范圍的流行病學(xué)調(diào)查將有助于準(zhǔn)確了解我國DILI的流行病學(xué)現(xiàn)況。

我國DILI發(fā)病率和構(gòu)成比的評(píng)估

無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，普通人群中DILI發(fā)生率的評(píng)估確定都是比較困難的。一方面由于DILI的診斷缺乏簡(jiǎn)單可靠的方法以及可疑藥物在很多情況下很難明確；另一方面，目前多數(shù)的全國性DILI流行病學(xué)調(diào)查還是主要以回顧性、橫斷面的大樣本抽樣調(diào)查為主，基于全國人口的前瞻性調(diào)查還主要集中在人口相對(duì)較少的發(fā)達(dá)國家，如法國和冰島分別在2002年和2013年報(bào)道了以國家全體居民為研究對(duì)象的DILI前瞻性調(diào)查，結(jié)果顯示該兩國DILI發(fā)生率分別約為13.9/10萬和19.1/10萬。而對(duì)人口基數(shù)較大的國家如中美兩國，目前數(shù)據(jù)主要來源仍為回顧性調(diào)查。

2015年啟動(dòng)的“DILI-R”結(jié)果顯示，我國住院人口中DILI的構(gòu)成比約為1.69‰，通過國家衛(wèi)計(jì)委所公布的全國每年住院人口總數(shù)和全國人口基數(shù)來估算，我國普通人群DILI發(fā)生率應(yīng)不低于24.20/10萬。值得注意的是，回顧性調(diào)查往往會(huì)低估DILI的發(fā)生率，我國真實(shí)的DILI發(fā)生率可能要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前的估算值。

我國DILI的誘發(fā)藥物調(diào)查

我國DILI調(diào)查開展較早，2015年“DILI-P”開展之前均為回顧性研究，主要以調(diào)查DILI病因?qū)W為主，一系列報(bào)道受到作者所在醫(yī)院性質(zhì)，如是綜合性醫(yī)院還是?？漆t(yī)院，是否有結(jié)核病專科等，以及樣本量較小的局限，因此不可避免會(huì)存在一些偏倚，但總體來說，我國DILI的誘因主要包括抗結(jié)核類藥、中草藥、抗感染類藥和抗腫瘤類藥等，特別是中草藥誘發(fā)DILI逐漸成為最主要類型。國外流行較高的APAP類DILI和膳食補(bǔ)充劑誘發(fā)的DILI在我國并非為主要類型。

相比上述的小范圍的流行病學(xué)調(diào)查，“DILI-R”是我國嚴(yán)格意義上第一個(gè)全國范圍的回顧性DILI調(diào)查研究，收集了全國308家醫(yī)療機(jī)構(gòu)超過25000份DILI病例資料，其初步調(diào)查顯示，我國2012年-2014年DILI誘發(fā)的單一藥物前3名分別為中草藥（26.81%）、抗結(jié)核藥（21.99%）和抗腫瘤藥物（834%）。與前面的調(diào)查相比，中草藥排第一位。

中草藥誘發(fā)DILI

中草藥誘發(fā)的DILI，國內(nèi)文獻(xiàn)主要側(cè)重于病例的報(bào)告和總結(jié)，主要涉及：

壯骨關(guān)節(jié)丸、黃獨(dú)、疳積散、復(fù)方青黛丸、克銀丸、小柴胡湯、望江南、蛇莓、雷公藤、何首烏、牛黃解毒片、炒白果、六神丸、麻黃、大黃、天花粉、貫仲、蓖麻子、丹參等

中草藥對(duì)肝損傷的原因主要有以下幾方面：（1）用藥時(shí)間過長(zhǎng)，造成藥物積累；（2）用量過大，造成中毒；（3）中藥材誤用、炮制煎煮不當(dāng)；（4）中藥材濫用、劣藥等人為因素；（5）中西藥不合理的聯(lián)合使用等。

人群中普遍存在中草藥無害及自然植物無毒的觀念，這是非常錯(cuò)誤和有害的，需要通過加強(qiáng)公眾繼續(xù)教育加以糾正。例如，吡咯雙烷生物堿存在于多種藥用或食用植物中，目前已分離出100余種，在土三七（菊科植物菊葉千里光的全草或根）已發(fā)現(xiàn)超過5種吡咯烷生物堿。雛菊茶中也富含吡咯烷生物堿。我國中醫(yī)和藏醫(yī)常用土三七來治療跌打損傷、瘀積腫痛等疾患，但其對(duì)肝臟具有劑量依賴性直接毒性，已有較多導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征的報(bào)道，進(jìn)展很快，可導(dǎo)致肝衰竭或后期可出現(xiàn)肝纖維化或肝硬化。與成分單一的處方藥物相比，中草藥組分復(fù)雜，很難確定究竟是何種或哪些成分引起的肝損傷。而且非處方藥沒有處方藥物那樣嚴(yán)格的安全評(píng)估體系，這也客觀增加了中草藥誘發(fā)DILI的風(fēng)險(xiǎn)。

抗結(jié)核藥誘發(fā)DILI

除了中草藥，我國大約20%的DILI病例被歸因于抗結(jié)核藥物，這與中國是世界上第二大結(jié)核病國家的國情相一致。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2015年我國有91.8萬人（67.7%的男性和32.3%的女性）患有結(jié)核病（包括結(jié)核合并HIV感染），總發(fā)病率為67/10萬，占2015年全球報(bào)告結(jié)核病例的8.65%。常見抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均有潛在的肝毒性，并可能在抗結(jié)核化療期間導(dǎo)致DILI，特別是吡嗪酰胺導(dǎo)致DILI的發(fā)生率明顯升高，這無疑影響了抗結(jié)核治療。另外據(jù)估計(jì)有5.7%的新結(jié)核病例是多重耐藥結(jié)核菌攜帶者，而在經(jīng)治的結(jié)核病患者中，這一比例高達(dá)26%，多重耐藥性導(dǎo)致治療時(shí)間延長(zhǎng)，更易加重抗結(jié)核藥物引起的DILI。值得注意的是，在以上的結(jié)核病患者中，多為男性，男女比例是2.1∶1。大多數(shù)抗結(jié)核藥引起肝損傷的確切機(jī)制目前尚不清楚。