人血白蛋白治療終末期肝病研究進(jìn)展

　　終末期肝?。‥ndstageliverdiseases，ESLD）患者體內(nèi)的白蛋白存在數(shù)量和分子結(jié)構(gòu)的異常，其結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)及抗氧化等生物學(xué)功能均顯著降低。因此，對(duì)于肝硬化及急慢性肝功能衰竭等ESLD患者應(yīng)用HSA制劑治療具有重要意義。本文就HSA在ESLD治療中應(yīng)用的研究新進(jìn)展做一綜述。

　　1.HSA在終末期肝病治療中的應(yīng)用

　　肝臟是人體糖類、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的中心器官，也是HSA合成的主要場(chǎng)所。ESLD患者肝臟的合成功能嚴(yán)重受損，體內(nèi)白蛋白的數(shù)量不足，且體內(nèi)白蛋白結(jié)合小分子物質(zhì)和藥物的能力及解毒功能均顯著降低。HSA的數(shù)量減少、結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)有毒物質(zhì)、防止氧化應(yīng)激功能的下降可能進(jìn)一步加速肝臟失代償?shù)陌l(fā)生和發(fā)展。因此，HSA已被廣泛應(yīng)用于ESLD患者，以糾正循環(huán)容量降低、抗炎抗氧化、穩(wěn)定血管內(nèi)皮和清除毒素，最終穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。

　　1.1HSA用于肝硬化合并腹水的治療

　　肝硬化合并腹水的一線治療方案主要包括限制鈉攝入及利尿治療。目前已有研究明確證實(shí)聯(lián)合輸注HSA（25g/周）的利尿治療可以顯著提高肝硬化合并腹水患者對(duì)利尿劑的敏感性，縮短患者住院天數(shù)，降低住院頻率。但也有學(xué)者經(jīng)研究證實(shí)聯(lián)合輸注HSA并不能降低肝硬化合并腹水患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，由于輸注HSA費(fèi)用相對(duì)昂貴，因此目前并未將利尿治療聯(lián)合輸注HSA推薦作為肝硬化合并腹水患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

　　1.2HSA用于自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）的防治

　　SBP的發(fā)生與細(xì)菌從腸腔至腸系膜淋巴結(jié)的移位相關(guān)。ESLD患者免疫功能的低下也增加了細(xì)菌在腸系膜淋巴結(jié)定植和跟隨血流循環(huán)至腹腔的風(fēng)險(xiǎn)。腹腔炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的聚集可進(jìn)一步導(dǎo)致循環(huán)障礙和血管活性物質(zhì)失衡，甚至誘發(fā)肝腎綜合征（HRS）。肝硬化合并SBP的患者輸注HSA可以清除體內(nèi)炎癥因子，降低循環(huán)障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防HRS。在FernandezJ的一項(xiàng)研究中，20例肝硬化合并SBP的患者隨機(jī)分為兩組，分別接受羥乙基淀粉和HSA輸注治療，結(jié)果顯示：與應(yīng)用羥乙基淀粉擴(kuò)容治療組患者相比，應(yīng)用HSA輸注組患者動(dòng)脈血壓明顯升高、血漿腎素水平下降、VonWillebrand相關(guān)抗原水平下降，且血清亞硝酸鹽和硝酸鹽水平也顯著降低，證實(shí)了HSA在增加循環(huán)容量、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能等方面的確切療效。

　　1.3HSA用于腹腔穿刺放腹水引起的循環(huán)功能障礙（PICD）的預(yù)防

　　PICD是指肝硬化合并腹水患者大量排放腹水（＞5L）所導(dǎo)致的動(dòng)脈血管擴(kuò)張和有效循環(huán)血容量下降，且常伴有腎功能惡化及HRS。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為排放腹水后4~6天，血清腎素活性水平下降＞50%。SenSM針對(duì)慢性肝病合并腹水兒童患者的研究證實(shí)，大量排放腹水后輸注HSA能夠降低PICD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，輸注HSA組和未輸注HSA組兒童患者PICD的發(fā)生率分別為12%和67%（P=0.003）。在AppenrodtB的研究中，大量排放腹水后輸注HSA組患者PICD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯低于應(yīng)用米多君治療組患者。HussainW新近的一項(xiàng)研究還證實(shí)小劑量的HSA輸注可以降低肝硬化患者PICD相關(guān)腎功能損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　1.4HSA用于HRS的防治

　　作為一種功能性腎功能衰竭，HRS多發(fā)生于ESLD合并循環(huán)功能障礙的患者。ESLD患者循環(huán)功能障礙的發(fā)生與肝硬化相關(guān)性心肌病相關(guān)，另外患者低蛋白血癥導(dǎo)致的低循環(huán)容量和低回心血量也加重了循環(huán)功能的障礙。HRS常見的誘發(fā)因素包括不配合HSA輸注的大量排放腹水、感染和出血。其中SBP是HRS的重要誘因之一。相關(guān)的研究已明確證實(shí)了HSA對(duì)肝硬化患者急性腎損傷及HRS的預(yù)防作用。另外的研究還證實(shí)對(duì)于合并感染的肝硬化患者輸注HSA（診斷感染初始1.5g/kg，隨后的48小時(shí)后再次輸注1g/kg），可以顯著降低患者HRS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，抗生素聯(lián)合HSA輸注組和單用抗生素組患者HRS的發(fā)生率分別為10%和29%。GhoshS觀察了46例應(yīng)用HSA聯(lián)合特利加壓素或去甲腎上腺素治療的域型HRS患者的臨床資料，研究顯示聯(lián)合HSA的治療可以使73.9%的域型HRS患者實(shí)現(xiàn)腎功能好轉(zhuǎn)。國內(nèi)孫亞冬等的研究證實(shí)了特利加壓素對(duì)肝腎綜合征的治療有確切的療效，大劑量白蛋白擴(kuò)容可提高特利加壓素對(duì)腎功能的作用。最新的國際腹水協(xié)會(huì)也已經(jīng)將輸注HSA聯(lián)合血管緊張劑推薦為HRS的一線治療方案。

　　1.5HSA用于肝細(xì)胞肝癌（HCC）的防治

　　盡管HCC的危險(xiǎn)因素繁多，諸如病毒性肝炎、酒精、肥胖、黃曲霉毒素、亞硝酸鹽、糖尿病等。近年有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平與HCC的發(fā)生相關(guān)。張慶輝等將450例乙型肝炎肝硬化患者依據(jù)是否合并HCC分為兩組，通過對(duì)兩組患者的臨床資料進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)合并HCC組患者血清白蛋白水平（34.7±6.1g/L）與對(duì)照組患者血清白蛋白水平（31.9±6.5g/L）比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者血清白蛋白水平與HCC的發(fā)生相關(guān)（OR=1.065，95%CI：1.005~1.135，P=0.046）。因此，術(shù)前補(bǔ)充HSA可能對(duì)肝癌術(shù)后感染具有預(yù)防作用。赫嶸等還對(duì)肝癌合并肝硬化患者術(shù)后應(yīng)用HSA的方案進(jìn)行了探索，試驗(yàn)中將術(shù)后患者分為兩組，觀察組患者（88例）術(shù)后48h內(nèi)給予5%HSA，此后給予20%HSA，直至檢測(cè)血清白蛋白達(dá)到正常水平，對(duì)照組患者（83例）術(shù)后給予20%HSA，直至檢測(cè)血清白蛋白達(dá)到正常水平，結(jié)果顯示觀察組患者術(shù)后48h內(nèi)組織間液量、腹腔引流量、術(shù)后平均HSA用量、血漿用量以及術(shù)后平均住院日數(shù)均明顯低于對(duì)照組；觀察組患者術(shù)后48h內(nèi)平均每日尿量、中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓顯著高于對(duì)照組；在肝功能恢復(fù)方面，觀察組與對(duì)照組患者在術(shù)后48h內(nèi)沒有明顯差異，但在48h以后，觀察組患者的肝功能恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示我們?cè)诟伟┖喜⒏斡不颊叩男g(shù)后補(bǔ)充白蛋白時(shí)應(yīng)合理分配等滲性和高滲性HSA制劑，從而保證患者血液循環(huán)穩(wěn)定，更好地促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

　　1.6HSA用于合并非SBP細(xì)菌感染的治療

　　細(xì)菌感染是肝硬化的常見并發(fā)癥，也是肝硬化患者住院和死亡的主要原因之一。SBP的發(fā)生使得肝硬化患者發(fā)生HRS的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而現(xiàn)有研究也證實(shí)非SBP感染也是HRS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。PereiraG通過對(duì)6年期間因皮膚或軟組織感染而住院的92例肝硬化患者及未合并感染的對(duì)照組肝硬化患者的臨床結(jié)局進(jìn)行觀察，研究發(fā)現(xiàn)，合并皮膚或軟組織感染的肝硬化患者腎功能衰竭的發(fā)生率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，兩組患者的腎功能衰竭發(fā)生率分別為21.7%和5.4%（P=0.001），且合并皮膚或軟組織感染的肝硬化患者3個(gè)月死亡率也顯著高于對(duì)照組，兩組患者的3個(gè)月死亡率分別為23%和4%（P<0.001）。以上研究證實(shí)輸注HSA可以降低合并非SBP細(xì)菌感染的肝硬化患者發(fā)生HRS的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而改善患者的臨床預(yù)后。

　　2HSA應(yīng)用的誤區(qū)和展望

　　在肝病領(lǐng)域，臨床醫(yī)師常將HSA用作營(yíng)養(yǎng)劑進(jìn)行靜脈輸注，這是臨床應(yīng)用HSA的一大誤區(qū)。其一，HSA的半衰期在生理狀態(tài)下約為20天，在疾病狀態(tài)下可能會(huì)縮短至5~11天，因而靜脈輸注HSA并不能被迅速分解利用；其二，外源性HSA需經(jīng)水解成為氨基酸后才能被組織利用，進(jìn)而合成所需蛋白質(zhì)；其三，HSA的585個(gè)氨基酸殘基中，以谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而缺乏色氨酸和異亮氨酸等人體必需氨基酸，HSA所含必需氨基酸的比例十分不均衡，不利于組織利用。另外，肝臟是重要的免疫器官，慢性肝臟疾病患者機(jī)體免疫功能低下，臨床醫(yī)師常通過輸注HSA來改善患者的免疫狀態(tài)。但是由于HSA制劑含琢-玉酸性糖蛋白，后者可降低機(jī)體免疫力，且若不嚴(yán)格遵守HSA使用指征，給血清白蛋白含量正常的肝病患者輸注外源性HSA還可能抑制患者自身白蛋白合成，加速蛋白分解，導(dǎo)致循環(huán)負(fù)荷加重、血鈉增高等不良反應(yīng)。因此將HSA作為免疫增強(qiáng)劑是肝病領(lǐng)域應(yīng)用HSA的另一誤區(qū)。HSA在肝臟疾病治療中的應(yīng)用已經(jīng)歷了60余年，多年來我們對(duì)于HSA在肝硬化合并腹水的患者治療中應(yīng)用的認(rèn)識(shí)僅限于糾正低蛋白血癥、增加膠體滲透壓和增加循環(huán)容量。然而，隨著對(duì)ESLD的病生理機(jī)制的闡明和對(duì)HSA生物學(xué)特性認(rèn)識(shí)的深入，我們對(duì)HSA在ESLD及其并發(fā)癥治療中的應(yīng)用價(jià)值有了更深的認(rèn)識(shí)。大量的臨床研究數(shù)據(jù)也給肝病科醫(yī)師應(yīng)用HSA治療ESLD提供了循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。相信隨著研究深入，HSA在ESLD患者治療中的應(yīng)用也將越來越合理而廣泛。