讓甲亢患者對腦卒中說「不」

　　2014年，在“卒中新的危險因素：監(jiān)測和干預(yù)”論壇上， 第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師陳康寧表示，卒中的預(yù)防除了10個傳統(tǒng)危險因素外，還需關(guān)注包括甲亢在內(nèi)的10個可能的新危險因素。王擁軍教授也同意并強調(diào)“許多新危險因素的證據(jù)鏈雖未補齊，但它們?nèi)杂袠O深的研究價值。”

　　近年來，國內(nèi)外研究均證實了甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性，然而臨床上，由于機制與臨床路徑不明、醫(yī)療人員不重視、患者服藥依從性差等原因，甲亢患者并發(fā)腦卒中的風(fēng)險越來越高，如何預(yù)防值得關(guān)注。

　　甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性

　　多年前，甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性就已見諸于文獻報道[1]，但最初人們關(guān)注的重心主要是甲亢導(dǎo)致的房顫與腦卒中的相關(guān)性。隨后的一些文獻報道表明，甲亢本身與腦血管病變也可能存在密切的關(guān)聯(lián)。

　　Sheu等[2]曾對臺灣地區(qū)年齡介于18-44歲的青年人群進行了長期隨訪，其結(jié)果表明，存在甲亢的青年人群在5年內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險為1%，與之對比的甲狀腺功能正常人群的這一風(fēng)險為0.7%，在校正年齡、性別、收入、高血壓、冠心病、房顫等相關(guān)因素后，甲亢人群的缺血性腦卒中風(fēng)險是正常人群的1.44 倍。

　　甲亢升高缺血性腦卒中風(fēng)險可能涉及了多個方面的機制：

　　首當其沖的機制是房顫，而房顫升高腦卒中風(fēng)險早已經(jīng)眾所周知，已有研究表明甲亢患者的新發(fā)房顫與缺血性腦卒中風(fēng)險的升高明確相關(guān)[3]。甲亢導(dǎo)致房顫的機制在于甲狀腺激素可提高心率、縮短有效不應(yīng)期、升高房內(nèi)壓并且增加房性異位激動[4]。

　　其次是甲亢可能導(dǎo)致機體凝血功能的改變。有研究表明，甲狀腺激素的增加可能造成肝源性凝血因子II、VII、VIII、IX、X等的生成增加、纖維蛋白原水平升高、抗凝血活性下降、纖溶活性降低、血管內(nèi)皮細胞活化等，由此導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[5]。

　　另一個不容忽視的機制是自身免疫，臨床大部分甲狀腺功能亢進與Graves’病有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)大動脈狹窄的患者中，存在甲狀腺抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平升高的患者比例更高[6]。

　　規(guī)律服用抗甲狀腺藥物以規(guī)避腦卒中

　　鑒于甲亢會增加患者罹患腦卒中的風(fēng)險，盡管甲亢與腦卒中發(fā)病之間的相關(guān)性仍未得出確切的結(jié)論，患者及醫(yī)護人員仍需尋找有效措施，以規(guī)避腦卒中。

　　抗甲狀腺藥物具有抗免疫和抗甲狀腺的作用，不僅能抑制TPO和脫碘酶活性而影響甲狀腺激素的代謝，還可直接抑制甲狀腺細胞活性、調(diào)節(jié)T 細胞功能、影響甲狀腺抗原表達，使自身抗體產(chǎn)生減少[7]，常用藥物包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、卡吡嗎唑等。

　　有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者經(jīng)甲巰咪唑治療后血漿纖維蛋白原水平即恢復(fù)正常[8]；也有文獻報道，規(guī)律抗甲狀腺治療使甲狀腺激素恢復(fù)正常水平后，患者血循環(huán)中血管性血友病因子（vWF）水平也降至正常[9]，而后者是反映內(nèi)皮功能障礙和促凝血的指標。

　　近期，臺灣學(xué)者回顧性分析了2003-2006年間臺灣健保局數(shù)據(jù)庫內(nèi)收錄的甲亢患者數(shù)據(jù)，對比了抗甲狀腺藥物服藥依從性與缺血性腦卒中發(fā)病率的相關(guān)性。其結(jié)果表明，相比于服藥依從性良好的甲亢患者，服藥依從性較差的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險顯著升高，不論是45歲以下人群還是45歲以上人群；不過，這種差異在伴房顫的甲亢患者中并不顯著，這部分患者還需要聯(lián)合抗凝治療[4]。

　　因此，對于未有腦部病變的甲亢患者而言，自甲亢確診起，應(yīng)敦促患者規(guī)律服用抗甲狀腺藥或接受其他治療手段，有效控制甲亢病情并按時監(jiān)測腦部病變，盡可能避免腦卒中的發(fā)生及其帶來的不良結(jié)局。對于腦或心血管已有輕微病變者，抗甲狀腺藥物治療同樣有效，有學(xué)者在病例報道中指出，患者甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后，血管狹窄部位可能恢復(fù)正常，神經(jīng)系統(tǒng)損害也可隨之好轉(zhuǎn)[10]。

　　Graves病or橋本病

　　有時臨床上很難區(qū)分 Graves 病和橋本氏甲狀腺炎，因為橋本甲亢期也會表現(xiàn)為 T3、T4 升高，TSH 降低，TPOAb(+)，甲狀腺輕度腫大。而甲狀腺 B 超并不能對二者進行很好的鑒別。

　　本期，【甲狀腺網(wǎng)絡(luò)病例討論】特邀上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科@陸漢魁教授，關(guān)于一例甲亢病例進行了精彩的討論。

　　病例討論：彌漫性毒性甲狀腺腫

　　患者男，29 歲，因「畏熱、心慌、多汗、手抖、體重下降 1 月余」入院?；颊邿o明顯誘因于 1 月前漸出現(xiàn)畏熱、心慌、多汗癥狀，伴有手抖癥狀，活動后心慌加重，1 月來體重下降 15 千克左右，有食欲增強，有大便次數(shù)增多，每日 3~6 次不等，不伴腹痛，無明顯眼突、畏光、流淚、視物不清，無胸悶、胸痛，無頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、面色蒼白，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等，一直未治療，今感心慌加重，難以忍受，遂來我院 (2015-11-19).

　　查甲功：

　　FT3 24.48pg/ml，F(xiàn)T4 4.77ng/dl，TSH 0.02μIU/ml，門診診斷為「甲亢」 。

　　起病來，患者食欲佳，精神、睡眠欠佳，大便增多，體重如上述，體力下降。

　　既往無特殊病史，雙親健在，兄弟 2 人，健康，否認家族中遺傳及傳染病史。經(jīng)常居住地：貴州，入院前務(wù)工 2 月余；無傳染病流行地區(qū)旅游史；每天吸煙約 20 支，未戒煙，否認嗜酒；否認冶游史、放射性物質(zhì)接觸史，否認毒品、工業(yè)毒物、放射性物質(zhì)接觸史。

　　查體：

　　心率 112 次/分，心律齊，心音稍亢進，二間瓣區(qū)可聞及 3/6 收縮期雜音，傳導(dǎo)不明顯。雙眼無突出，眼列無增寬，眼球活動度無下降，外展無受限，上視無受限，結(jié)膜無充血水腫，Mobius 征 (-)，Stellwag 征 (-)，Graefe 征 (-)，Joffroy 征 (-)，甲狀腺Ⅰ°腫大，質(zhì)軟，無震顫，未觸及結(jié)節(jié)，可聞及血管雜音；無脛前水腫，四肢肌力無下降。

　　實驗室檢查：

　　血常規(guī)：WBC 4.2×109/L，RBC 4.27×1012/L，PLT 194×109/L。肝功能：ALT 56U/L，AST 51U/L↑，余正常。電解質(zhì)：正常。甲狀腺功能：FT3 24.48pg/ml↑，F(xiàn)T4 4.77ng/dl↑，TSH 0.02μIU/ml↓(參考值：FT3 2.50~3.90，F(xiàn)T4 0.61~1.12，TSH 0.34~5.60)。甲狀腺相關(guān)抗體：TPOAb 21 IU/ml ↑，TgAb 0.8 IU/ml。

　　輔助檢查：

　　心電圖：竇性心律過速 112 次/分。心臟彩超：三尖瓣輕度返流，余心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)未見異常。腹部 B 超：肝膽脾胰未見異常。甲狀腺 B 超：甲狀腺彌漫腫大，質(zhì)地均勻，血流增多，考慮為甲亢所致。

　　診斷：彌漫性毒性甲狀腺腫合并肝功能異常

　　治療：給予甲巰咪唑抗甲狀腺激素合成；心得安減慢心率，減輕心臟負荷；甘草酸二胺腸溶膠囊保肝治療；維生素 B1、利可君片提高白細胞，增加抵抗力治療。

　　問題：

　　1. 該患者肝功能只是輕度升高，可以選擇放射性同位素碘 131 治療，但患者心慌嚴重（自述上六層樓梯后感覺心跳達到 200 多次，且平素工作較勞累），F(xiàn)T3 及 FT4 水平過高，使用放射性同位素碘 131 治療以后誘發(fā)甲亢危象的可能性有多大？

　　2. 該患者家住貴州，只是近期來我市務(wù)工，考慮到其服用放射性同位素碘 131 后出院，在集體居住的環(huán)境中，碘 131 代謝物會有環(huán)境污染，這也是未選用碘 131 治療的一個原因。碘 131 的代謝物到底有多大影響？

　　專家點評

　　病例特點

　　1. 該病例為典型甲亢。從病史來看：患者發(fā)病 1 月余，有典型的臨床表現(xiàn)，如手抖、體重明顯下降、勞累后氣急，等。實驗室檢查也支持診斷：T3、T4 降低，TSH 升高?；颊卟话橛屑谞钕傺鄄。炔蒉D(zhuǎn)氨酶輕度升高。抗體方面：TPOAb 增高，但 TGAb 正常。

　　2. 患者甲亢診斷明確，但根據(jù)目前的證據(jù)，無法明確具體病因：Graves 病 or 橋本？遺憾的是，并對該病人有檢測 TRAb（該醫(yī)院并未開展此項檢查）。TRAb 對甲亢病因的鑒別診斷很有幫助，如果 TRAb 高，可以明確診斷為 Graves 病。如果沒有條件檢測 TRAb，吸碘率檢查也能幫助進行鑒別診斷。

　　3. 有時臨床上很難區(qū)分 Graves 病和橋本氏甲狀腺炎，因為橋本氏甲狀腺炎甲亢期也會表現(xiàn)為 T3、T4 升高，TSH 降低，TPOAb(+)，甲狀腺輕度腫大。而甲狀腺 B 超往往并不能對二者進行很好的鑒別。該患者的超聲報告為：彌漫性甲狀腺腫大，質(zhì)地均勻，血流增多。根據(jù)超聲結(jié)果只能診斷為甲亢，但無法進行鑒別診斷。個人傾向于診斷為 Graves 病，但依據(jù)不夠充分。

　　治療建議

　　1. 如果不能明確鑒別甲亢，沒有病因?qū)W診斷，那么用賽治治療是恰當?shù)??？梢钥紤]再加用心得安以減慢心率。

　　2. 就目前的資料，無法明確肝功能異常的原因。是甲亢相關(guān)性肝?。窟€是甲亢合并其他因素導(dǎo)致肝功能異常？因為目前單純 AST 升高的人比較多，而患者的 AST 只是輕度升高。盡可能做鑒別診斷，也可以選擇使用和緩的保肝藥物。

　　3. 但該病例使用利可君片可能并不太合適，我一般建議不用。如果患者出現(xiàn)白細胞減少，擔心使用甲硫咪唑后加重，可以考慮使用。但該患者白細胞并不低，使用該藥物可能會掩蓋病情。使用賽治治療 2 周后要復(fù)查血常規(guī)，觀察白細胞有無減少。

　　4. 評估治療效果：除了觀察甲狀腺激素的變化，甲狀腺大小的變化也是評估條件之一。建議請病人進行超聲檢查甲狀腺大小和血流變化。在甲硫咪唑治療前有一個測量基礎(chǔ)值，如果治療之前甲狀腺明顯腫大，治療之后發(fā)現(xiàn)甲狀腺明顯縮小，提示藥物治療有效，這樣繼續(xù)治療有很好的參考依據(jù)。

　　小結(jié)

　　一般來說，甲狀腺輕度腫大，血液學(xué)指標不高，AST 輕微升高、心臟癥狀明顯的患者，首選抗甲狀腺藥物治療。如果治療效果好就不考慮做碘 131 治療了。如果是甲亢引起的肝功能異常，也可以用抗甲狀腺藥物治療。但有一種情況是必須做碘 131 治療的：肝功能異常明確是甲巰咪唑（或者其他抗甲狀腺藥物）引起的。

　　如果該患者選擇碘治療要考慮三個問題：

　　1）肝功能異常原因：如果肝功能異常是由甲亢引起的，一般肝酶指標輕度升高，首先考慮藥物治療。如果明確肝功能異常是由甲硫咪唑引起的或者由肝炎引起，或者甲狀腺特別大的可以選擇做碘 131 治療。

　　2）心慌嚴重：這種情況與碘 131 治療沒有直接關(guān)系?？梢杂眯牡冒部刂菩穆?，或者用甲硫咪唑合并心得安，配合休息患者 2 周后癥狀就可好轉(zhuǎn)。

　　3）FT3、FT4 過高者：如果 FT3、FT4 大于測量上限，而患者年齡較大者，建議先用藥物治療，降低 FT3、FT4 水平，防止碘 131 治療后 FT3、FT4 水平更高而誘發(fā)甲亢危象，再結(jié)合患者的具體情況看是否選擇碘 131 治療。雖然碘治療導(dǎo)致甲亢危象的概率并不高，但是還是要注意，目前國內(nèi)每年都有甲亢碘 131 治療后發(fā)生危象危及患者生命的個案。

　　一般做碘 131 治療的患者要保持距離隔離 1~2 周，相對隔離 1~2 個月，因為碘在甲亢患者體內(nèi)的殘留時間長達 1~2 個月甚至更長，隔離期相對較長。建議讓患者有獨立的房間和衛(wèi)生間，在治療期間與周圍的小孩和孕婦要保持 2~3 米的距離，偶爾可以跟外人接觸。病情嚴重、碘 131 治療劑量大的需要在隔離病房進行，既可以保護周圍的人群，又可以給患者提供一個比較安全的治療空間，因為放射性碘 131 治療也會對患者本身產(chǎn)生一些損害。

　　如果是集體居住的環(huán)境下，為了保護孕婦、兒童等，不建議這類患者做碘治療，除非是萬不得已的情況。在進行碘 131 治療前，宜要求患者提供詳細的居住環(huán)境資料。

　　另外，碘治療的代謝物也需注意處理。按國內(nèi)指南要求，門診甲亢患者碘治療的最大劑量為 11mci，而患者最主要的代謝物是大小便。因此，患者居住的地方宜配備單獨使用的馬桶，可以將排泄物和嘔吐物直接沖洗掉 (需要多次沖洗)。單個病人若碘 131 劑量小于 11mci，排泄物一般對周圍環(huán)境沒有很大的影響。但如果周圍有小孩及孕婦，又不能保障隔離條件，對這類患者一般不宜推薦做碘 131 治療。

　　因此，對該患者不推薦碘 131 治療。

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