綜述目的關(guān)于玻璃體切割術(shù)前應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物目前仍存在爭議，有研究者認(rèn)為玻璃體切割術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物能夠減少增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）患者術(shù)中出血、降低手術(shù)難度。
綜述方法對近期與玻璃體切割術(shù)前行眼內(nèi)注射抗VEGF藥物相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與回顧，總結(jié)術(shù)中和術(shù)后與臨床效果相關(guān)參數(shù)的變化情況。
最新進(jìn)展對最新的13項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了深入分析，比較了術(shù)前抗VEGF治療聯(lián)合玻璃體切割術(shù)與單純行玻璃體切割術(shù)的效果，術(shù)中指標(biāo)變化結(jié)果顯示，術(shù)中出血、眼內(nèi)電凝使用頻率、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、平均手術(shù)時間均顯著減少，術(shù)后最佳矯正
視力（BCVA）顯著提高，玻璃體出血復(fù)發(fā)率、玻璃體積血吸收時間及其他并發(fā)癥明顯減少。
總結(jié)術(shù)前眼內(nèi)注射抗VEGF藥物輔助玻璃體切割術(shù)治療復(fù)雜PDR能夠降低手術(shù)難度、提高患者術(shù)后視力，并減少手術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥。
【關(guān)鍵詞】抗血管內(nèi)皮生長因子治療；增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變；輔助玻璃體切割術(shù)；并發(fā)癥
引言
玻璃體積血、視網(wǎng)膜前纖維增殖膜及牽拉性視網(wǎng)膜脫離（tractionalretinaldetachment，TRD）是引起增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病變（proliferativediabeticretinopathy，PDR）嚴(yán)重視力損傷的主要原因[1]。玻璃體切割術(shù)是清除玻璃體積血、視網(wǎng)膜前增殖膜及解除視網(wǎng)膜牽拉的主要方法。術(shù)中出血及醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔是剝除視網(wǎng)膜前膜時的常見并發(fā)癥。部分嚴(yán)重PDR患者玻璃體出血量大，手術(shù)中視野差，導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險及手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率增加。此外，視網(wǎng)膜新生血管的管壁結(jié)構(gòu)不完整，因此極易導(dǎo)致再次出血，長期缺血、缺氧可能引發(fā)新生血管性青光眼（NVG），造成視力的不可逆損傷[2]。研究證實(shí)PDR患眼內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平顯著升高[3]，玻璃體腔注射抗VEGF藥物[VEGF單克隆抗體：雷珠單抗（Ranibizumab）、貝伐單抗（Bevacizumab），以及VEGF受體競爭性拮抗劑：康柏西普（Conbercept）、阿柏西普（Aflibercept）[4]]能使PDR患眼的新生血管回退，減少視網(wǎng)膜新生血管滲漏，還可以降低患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT），并提高最佳矯正視力（BCVA）[5]。然而，在單純應(yīng)用抗VEGF治療PDR后，患者的纖維血管膜有增長趨勢，甚至?xí)l(fā)生TRD和玻璃體出血（vitreoushemorrhage，VH）等嚴(yán)重并發(fā)癥[6]。研究者認(rèn)為TRD發(fā)生的主要原因?yàn)椋嚎筕EGF治療后新生血管快速消退使纖維化進(jìn)一步加重。VEGF水平突然下降還會引起后部玻璃體收縮[7]。為了觀察將上述兩種治療方法相結(jié)合的療效，以及探索如何選擇時間窗，才能彌補(bǔ)各自的不足，充分利用兩者的優(yōu)勢，我們對現(xiàn)有相關(guān)臨床研究進(jìn)行了綜述。
術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物后行玻璃體切割術(shù)的臨床療效
關(guān)于術(shù)前應(yīng)用抗VEGF藥物目前仍存在爭議，有研究者認(rèn)為抗VEGF治療可能造成TRD加重，而部分其他研究者認(rèn)為術(shù)前應(yīng)用抗VEGF治療并不影響PDR患者術(shù)后的最終視力，還有一部分研究者認(rèn)為術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物能夠減少PDR玻璃體切割術(shù)中出血，降低手術(shù)難度。為明確術(shù)前應(yīng)用抗VEGF藥物的效果，對近年的相關(guān)臨床研究進(jìn)行了分析。
Riberio等[8]對PDR玻璃體切割術(shù)前玻璃體腔注射雷珠單抗0.5mg組與陰性對照組進(jìn)行研究，其余12項(xiàng)研究均為基于術(shù)前玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）的研究，目前尚無基于康柏西普及阿柏西普等抗VEGF藥物的相關(guān)研究。貝伐單抗的用量有1mg[9]、1.25mg[10-18]、1.5mg[19]及2.5mg[20]4類，術(shù)前IVB距玻璃體切割術(shù)的時間間隔為1~30d。
術(shù)前評估項(xiàng)目主要包括患者年齡，性別，全身疾病患病情況[糖尿病及其類型、患病時長、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、高血壓、腎功能、凝血功能及吸煙情況]，眼部疾病狀況（術(shù)前BCVA、眼壓），晶體狀況（有晶體眼、人工晶體眼），PDR嚴(yán)重程度，玻璃體出血嚴(yán)重程度，視網(wǎng)膜脫離類型及其嚴(yán)重程度，并發(fā)癥發(fā)生情況[虹膜新生血管（INV）及NVG]，術(shù)前全視網(wǎng)膜光凝（PRP）情況。
目前相關(guān)研究術(shù)中評估標(biāo)準(zhǔn)主要包括術(shù)中出血率，眼內(nèi)電凝頻率，剝膜難易程度，視網(wǎng)膜脫離復(fù)位難易程度（自動復(fù)位或空氣填充、惰性氣體填充及硅油填充），以及醫(yī)源性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率和平均手術(shù)耗時。
術(shù)后評估標(biāo)準(zhǔn)包括BCVA，玻璃體出血復(fù)發(fā)率（早期<4周、晚期>4周），玻璃體出血嚴(yán)重程度，玻璃體積血吸收耗時，早晚期眼壓升高（>25mmHg，1mmHg=0.133kPa），并發(fā)癥（NVG及INV等），最終視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率，再次手術(shù)率。
術(shù)中出血
7項(xiàng)研究分析了術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療復(fù)雜PDR對術(shù)中出血的影響，這幾項(xiàng)研究通過不同的評估標(biāo)準(zhǔn)評定出血嚴(yán)重程度，但研究結(jié)果均顯示術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物組患者玻璃體切割術(shù)中出血發(fā)生率明顯低于單純行玻璃體切割術(shù)組[8,10,12,14,16,17,19]。
術(shù)中電凝使用頻率
2項(xiàng)研究分析了術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療復(fù)雜PDR對術(shù)中電凝使用頻率的影響，結(jié)果顯示與對照組相比，玻璃體腔注射抗VEGF藥物組電凝使用頻率明顯降低[12,14]。
手術(shù)耗時
5項(xiàng)研究結(jié)果顯示，術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療復(fù)雜PDR能明顯縮短手術(shù)耗時[9,12,14,18,20]，部分研究顯示手術(shù)耗時具有年齡相關(guān)性，對于<40歲的患者而言，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可使手術(shù)耗時明顯減少，而對于>40歲的患者而言，無明顯差異[18]。
剝膜難易程度
Oshima等[9]報告，在剝膜時，聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組比單純行玻璃體切割術(shù)組需使用膜剪的幾率低，僅用膜鑷即可剝除纖維增殖膜。
視網(wǎng)膜復(fù)位難易程度
Oshima等[9]報告，聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組視網(wǎng)膜自行復(fù)位率（28/33）明顯高于單純行玻璃體切割術(shù)組（0），無需填充物頂壓。DiLauro等[14]發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射抗VEGF藥物組需硅油填充手術(shù)的比例顯著低于對照組。然而，其他相關(guān)報告指出兩組間無明顯差異。
醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔
3項(xiàng)研究分析了術(shù)
中醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生率，3項(xiàng)研究結(jié)果均顯示玻璃體切割術(shù)聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組發(fā)生醫(yī)源性裂孔的幾率顯著低于單純行玻璃體切割術(shù)組[12-14]。
術(shù)后最佳矯正視力
4項(xiàng)研究結(jié)果顯示聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組術(shù)后BCVA顯著高于對照組[9,14,16,17,20]。Pokroyd等[18]發(fā)現(xiàn)，在<40歲組，玻璃體腔注射抗VEGF藥物組BCVA顯著高于對照組，而在>40歲組無明顯差異。
術(shù)后早期玻璃體出血（<4周）
3項(xiàng)研究結(jié)果顯示玻璃體腔注射抗VEGF藥物組早期玻璃體出血發(fā)生率明顯低于對照組[14,16,20]，其余研究顯示兩組玻璃體出血發(fā)生率無明顯差異。
術(shù)后晚期玻璃體出血（>4周）
2項(xiàng)研究提示玻璃體腔注射抗VEGF藥物組晚期玻璃體出血發(fā)生率明顯低于對照組[15,16]，其余組無明顯差異。
玻璃體積血完全清除時間
關(guān)于殘留玻璃體積血最終完全吸收時間，2項(xiàng)研究顯示玻璃體腔抗注射VEGF藥物組顯著短于對照組[16,17]。
術(shù)后眼壓升高
Yang等[17]發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周時，單純行玻璃體切割術(shù)組眼壓升高及NVG的發(fā)生率顯著高于聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物組。
玻璃體切割術(shù)前抗VEGF治療相關(guān)并發(fā)癥
Arevalo等[7]對211例在行玻璃體切割術(shù)前接受IVB1.25mg治療的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)11例（5.2%）患者發(fā)生了TRD或出現(xiàn)TRD加重，其中9例為Ⅰ型糖尿病患者，2例為Ⅱ型糖尿病患者，4例新發(fā)視網(wǎng)膜脫離，7例部分脫離加重。從IVB到TRD發(fā)生的平均時間為13d（3~30d），出現(xiàn)TRD后10d內(nèi)行玻璃體切割術(shù)，術(shù)后50%患者視力提高，25%保持TRD時視力水平，25%
視力下降2行（ETDRS
視力表）以上。
為探究玻璃體腔注射抗VEGF藥物后發(fā)生TRD的危險因素，以避免在臨床應(yīng)用中發(fā)生不良事件。Oshima等[9]的研究結(jié)果顯示，部分術(shù)前存在TRD的患者接受IVB后出現(xiàn)TRD加重，比較術(shù)前TRD患者的加重因素、術(shù)前視力、眼壓、TRD類型、玻璃體出血情況、NVG等并發(fā)癥以及IVB與玻璃體切割術(shù)時間間隔，未發(fā)現(xiàn)顯著差異。然而，術(shù)前環(huán)形纖維增殖膜形成以及未行PRP術(shù)可能會顯著增加TRD加重風(fēng)險。
目前研究者主要發(fā)現(xiàn)兩種方式可減少玻璃體腔注射抗VEGF藥物后并發(fā)癥發(fā)生，調(diào)整貝伐單抗劑量和調(diào)整IVB與玻璃體切割術(shù)的時間間隔。
Avery等[21]對PDR患眼采用低劑量貝伐單抗進(jìn)行注射，分別設(shè)置6.2、12.5、62、125、625μg組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IVB均表現(xiàn)出一定的生物學(xué)效應(yīng)，如減少滲漏，使新生血管退縮，有時這些效應(yīng)甚至在應(yīng)用后24h即可表現(xiàn)出來。這種臨床效用維持時間目前尚不明確，但能肯定的是在該臨床研究劑量范圍內(nèi)，劑量越高，作用持續(xù)時間越長。從另一個角度來看，低劑量的安全性卻更優(yōu)，它所帶來的毒性、全身及局部副作用都更小，對已經(jīng)存在嚴(yán)重TRD的患者，運(yùn)用低劑量貝伐單抗是相對謹(jǐn)慎的選擇。在該短期臨床研究中未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)毒副作用的病例[21]。
El-Sabagh等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性連續(xù)介入對照研究，對患有重度活動性PDR需手術(shù)的52只眼進(jìn)行研究，共分為9組，IVB1.25mg后第1天、第3天、第5天、第7天、第10天、第15天、第20天和第30天接受手術(shù)組，以及單純行玻璃體切割術(shù)對照組。術(shù)中取纖維血管膜進(jìn)行組織化學(xué)檢查、蘇木精-伊紅（HE）染色、免疫組化CD34和平滑肌肌動蛋白水平測定以及Masson膠原纖維三色染色。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD34含量在IVB后第5天開始低于對照組，此時臨床資料雖然顯示新生血管滲漏減少甚至消失，但粗大的新生血管并未消退，可能會引起術(shù)中出血[1]。然而從第10天開始，CD34顯著而持續(xù)地降低，能夠使新生血管及術(shù)中出血有效減少，從而提供更清晰的手術(shù)視野，便于剝膜，減少醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔的形成[22]。平滑肌肌動蛋白與膠原纖維水平分別在IVB后第15天、第10天開始顯著而持續(xù)地升高，視網(wǎng)膜前增殖膜開始明顯收縮，導(dǎo)致術(shù)中剝膜難度增加，造成醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔及TRD的發(fā)生風(fēng)險增加（見圖）。研究者認(rèn)為IVB后血管抑制的同時存在促纖維化的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該研究結(jié)果分析表明IVB后第10天是血管增生成分顯著降低而血管收縮成分尚無明顯作用的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
討論與總結(jié)
目前的研究結(jié)果顯示，術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療難治性PDR能夠顯著減少術(shù)中出血，降低眼內(nèi)電凝使用頻率，縮短平均手術(shù)時間，也可使手術(shù)難度在一定程度上下降。在術(shù)后預(yù)后方面，術(shù)后玻璃體積血吸收時間、再次玻璃體出血發(fā)生率均顯著降低，術(shù)后BCVA明顯提高，手術(shù)并發(fā)癥，如眼壓升高、NVG的發(fā)生率均減少。
現(xiàn)有研究中使用的抗VEGF藥物主要包括雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普，前兩者是VEGF的單克隆抗體，與體內(nèi)VEGF特異性結(jié)合，對抗VEGF生理功能；后兩者是可溶性的VEGF受體融合蛋白（VEGFtrap），通過結(jié)合VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合，并抑制VEGF家族受體的激活[23-26]。臨床大規(guī)模研究證實(shí)在玻璃體腔注射這4種抗VEGF藥物后，能阻止眼內(nèi)新生血管生長，減少異常血管的出血和滲出，減輕水腫，在治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、病理性近視等疾病的脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑水腫等方面具有非常好的療效。在治療合并玻璃體積血的PDR時，能明顯抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，IVB1周后視網(wǎng)膜血管造影顯示新生血管滲漏減少，眼內(nèi)新生血管纖維增殖膜回退[27-32]。
基于以上理論，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可減少糖尿病性視網(wǎng)膜病變玻璃體切割術(shù)中及術(shù)后出血。在臨床實(shí)踐中，Chen等[4]第一次發(fā)現(xiàn)術(shù)前IVB有助于嚴(yán)重PDR患者玻璃體切割術(shù)的順利進(jìn)行。大量臨床研究顯示術(shù)前IVB等抗VEGF治療能夠改善PDR患眼的眼底情況。Ahmadieh等[16]的研究顯示，IVB治療后，玻璃體積血吸收顯著加快，視力也明顯提高，原計劃行玻璃體切割術(shù)的9只PDR合并玻璃體出血的患眼不再需要手術(shù)干預(yù)。DaRLucena等[19]的研究提供了更加客觀量化的證據(jù)，術(shù)前2周IVB患者的玻璃體切割術(shù)中助吸裝置中，紅細(xì)胞計數(shù)明顯低于單純行玻璃體切割術(shù)的患者。
纖維血管膜的回退主要表現(xiàn)為膜的分裂及分層，膜與視網(wǎng)膜的黏附力下降，更容易從視網(wǎng)膜剝離下來[33]。視網(wǎng)膜血流動力學(xué)發(fā)生改變，新生血管中血流量明顯減少，術(shù)中出血量也因此下降，術(shù)野更加清晰，術(shù)中也不再需要反復(fù)調(diào)整灌注壓，以達(dá)到壓迫止血的目的，避免了高眼壓的視神經(jīng)損害。
一些研究者還分析了其他的術(shù)中、術(shù)后評估指標(biāo)，例如眼內(nèi)電凝使用頻率、膜剪和膜鑷使用情況等。手術(shù)中纖維血管增殖膜剝除的復(fù)雜程度總體來說取決于PDR嚴(yán)重程度、玻璃體視網(wǎng)膜黏附情況以及術(shù)中出血情況。Rizzo等[12]的研究證實(shí)術(shù)前應(yīng)用抗VEGF治療后，常常能夠鈍性直接剝除纖維血管膜，大大縮短了手術(shù)時間。
兩項(xiàng)研究顯示醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔在單純行玻璃體切割術(shù)患者中的發(fā)生率更高，分析原因，研究者認(rèn)為術(shù)前注射抗VEGF藥物能夠顯著減少血管滲漏，減少視網(wǎng)膜厚度，并減輕充血程度，組織對牽拉力的耐受性更強(qiáng)，術(shù)中出血少、清晰的視野也能減少醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生[12,14]。
在術(shù)后效果方面，主要分析的指標(biāo)包括玻璃體出血的復(fù)發(fā)率、術(shù)后殘余玻璃體積血清除時間及BCVA等。在早期玻璃體出血復(fù)發(fā)（術(shù)后1周內(nèi)）方面，兩組之間并沒有明顯差異。然而，在晚期玻璃體出血發(fā)生率方面，則表現(xiàn)出明顯差異。雖然在玻璃體切割術(shù)中部分抗VEGF藥物被清除，但根據(jù)已有研究及抗VEGF藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，在注射后第14天，可在視網(wǎng)膜中檢測到藥物成分，玻璃體切割術(shù)后，視網(wǎng)膜中存留的抗VEGF藥物仍能夠繼續(xù)發(fā)揮作用，包括縮短術(shù)后玻璃體積血清除時間，術(shù)中破裂血管出血、殘存纖維膜血管出血以及玻璃體腔內(nèi)炎癥因子都明顯減少。玻璃體腔注射能夠?qū)⑿g(shù)中損傷降到最小，使術(shù)后玻璃體積血清除快、屈光間質(zhì)清晰度高。
DiLauro等[14]比較了玻璃體切割術(shù)前7d和20d注射抗VEGF藥物的效果差異。研究結(jié)果顯示兩組術(shù)后效果之間沒有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但是20d組術(shù)中嚴(yán)重出血發(fā)生率、眼內(nèi)電凝使用頻率、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生率、硅油填充比例、手術(shù)耗時以及玻璃體出血復(fù)發(fā)率均較高。研究者認(rèn)為該原因可能為，在抗VEGF治療后20d已進(jìn)入血管收縮、纖維收縮階段，引起TRD發(fā)生或加重，加大手術(shù)難度[4,34]?，F(xiàn)有研究結(jié)論表明，IVB后10d是血管增生成分顯著降低而血管收縮成分尚無明顯作用的轉(zhuǎn)折點(diǎn)[22]，因此把握合適的手術(shù)時機(jī)對術(shù)前應(yīng)用抗VEGF治療聯(lián)合玻璃體切割術(shù)具有重大意義，但具體時間轉(zhuǎn)折點(diǎn)的確定仍有待大樣本的隨機(jī)對照研究加以明確。
綜上所述，現(xiàn)有研究顯示，術(shù)前應(yīng)用抗VEGF治療能夠顯著減少PDR患者術(shù)中、術(shù)后不良事件發(fā)生。但部分研究者發(fā)現(xiàn)，在個別聯(lián)合抗VEGF治療的研究中出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥，其原因已基本明確，臨床中通過避免應(yīng)用于高危人群、調(diào)整藥量及手術(shù)時間，可能會減少并發(fā)癥的發(fā)生。
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