科學家發(fā)現(xiàn)大部分人周圍都有這樣一類人，他們迷失于煙癮、酒癮、網癮、賭癮，甚至毒癮。很難戒掉。但是，你可聽說過癌細胞也會上癮？而且讓它成癮的居然是用于要“對抗”他們的抗癌藥物。更有甚者，就是那些對抗癌藥物重度上癮的癌細胞，居然在斷藥之后，就被消滅了。

早在2012年的時候，日本學者TetsuyaMitsudomi就發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象，將靶向EGFR的抗癌藥物與肺癌細胞一起培養(yǎng)時，不僅會使肺癌細胞發(fā)展出耐藥性，繼續(xù)一起培養(yǎng)一段時間后，還會使肺癌細胞“賴上”EGFR抑制劑。

簡單地說就是，如果將耐藥的肺癌細胞與EGFR抑制劑一起培養(yǎng)一段時間，然后突然撤掉培養(yǎng)液中的EGFR抑制劑，則會引起肺癌細胞大量死亡，即，肺癌細胞已經對EGFR抑制劑上癮了。隨后其他學者也在動物模型和人體內觀察到這一現(xiàn)象的存在。不過科學家們一直沒能發(fā)現(xiàn)其中的原因。

直到今年10月份，來自荷蘭癌癥研究所DanielPeeper教授領導的研究人員首次在黑色素瘤細胞內發(fā)現(xiàn)，原來癌細胞沉迷“嗑藥”，是因為成癮后癌細胞生存所需要的一種名為MITF的蛋白質的表達，十分依賴抗癌藥物。

一旦癌細胞停止“嗑藥”，MITF的表達就會大幅下降，使那些重度“癮君子”直接嗝屁，而剩下沒死的，由于MITF不足也成了“廢柴”，變得對化療藥物異常敏感，不堪一擊。同時，他們還證明這一機制在其他癌癥以及癌癥患者體內同樣適用。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然》雜志上。

為了確定癌細胞成癮的機制，Peeper教授設計了一種十分巧妙的方案。首先，通過將對BRAF抑制劑敏感的黑色素瘤細胞與BRAF抑制劑一起培養(yǎng)，篩選出對BRAF抑制劑成癮的癌細胞。隨后，Peeper教授使用CRISPR技術逐個敲除黑色素瘤細胞的基因，看看哪個基因的敲除可以幫助癌細胞“戒毒”。表現(xiàn)為，在去掉培養(yǎng)液中的BRAF抑制劑后，黑色素瘤細胞不會死亡。

通過這一方案Peeper教授發(fā)現(xiàn)，這些存活下來的細胞所被敲除的基因剛好涉及癌細胞內一條重要的通路，ERK2-JUNB通路。也就是說黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑的成癮性是通過ERK2-JUNB途徑介導的。

但是，對BRAF抑制劑成癮的黑色素瘤細胞在藥物撤出后為什么會大量凋亡呢？

這就涉及到下游的MITF的作用了。MITF是黑色素瘤細胞中重要的轉錄因子與黑色素瘤細胞的生存密切相關。而在實驗的過程中，Peeper教授發(fā)現(xiàn)，當黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑成癮后，細胞內MITF處于高表達的狀態(tài)，有利于維持黑色素瘤細胞的增殖活性。而一旦去掉培養(yǎng)液中的BRAF抑制劑，則會反過來激活ERK2-JUNB通路，抑制MITF的表達，最終導致黑色素瘤細胞凋亡的。

由于此前人們在其他類型癌細胞，動物模型以及人體內同樣觀查到了癌細胞對抗癌藥物成癮的現(xiàn)象，那么ERK2-JUNB途徑所介導成癮機制是否也適用于上述情況呢？

Peeper教授發(fā)現(xiàn)，對EGFR抑制劑成癮的肺癌細胞在敲除ERK2基因后同樣打破了對EGFR抑制劑的成癮性。表明，ERK2-JUNB途徑所介導的癌細胞成癮途徑并不僅限于黑色素瘤，也適用于其他類型的癌癥。同樣的，Peeper教授也在人體和小鼠體內證明了這一機制同樣適用。

最后，Peeper教授還發(fā)現(xiàn)，利用黑色瘤細胞的成癮性可以顯著提高化療藥物達卡巴嗪對成癮癌細胞的殺傷力。表現(xiàn)為，雖然達卡巴嗪單用對黑色瘤細胞效果十分有限，但是聯(lián)合癌細胞成癮性，卻能殺死幾乎所有的成癮黑色素瘤細胞。不過目前Peeper教授并沒有弄清楚其中的機制。但是這一發(fā)現(xiàn)仍舊對于臨床上的癌細胞耐藥問題的解決具有很重大的意義。下一步Peeper教授將會繼續(xù)深入研究其中的機制。