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超過正常數(shù)量1000倍的細菌駐扎胰腺癌組織可加速腫瘤發(fā)展

2018-04-11 來源:奇點網(wǎng)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:研究人員發(fā)現(xiàn),如果單獨使用抗生素消滅這些細菌,就可以恢復(fù)T細胞的殺傷力,直接使腫瘤縮小50%;如果使用抗生素之后,再用PD-1抗體,抗癌效果直接翻3倍[2]。Saxena和Miller的這項研究成果刊登在頂級醫(yī)學(xué)期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》(CancerDiscovery)上。

“內(nèi)事不決問張昭,外事不決問周瑜。”

胰腺癌也有這樣的左膀右臂。
 
2017年9月,來自魏茲曼研究所的RavidStraussman團隊聯(lián)合哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、劍橋大學(xué)等機構(gòu)的研究者共同發(fā)現(xiàn),一直以來被認為是無菌的胰腺癌組織內(nèi),不僅存在細菌,而且這些細菌居然助紂為虐地幫助癌組織“吃掉”常用抗癌化療藥物吉西他濱。只要特定微生物是癌細胞的座上賓,使用10倍于常用濃度的吉西他濱,也傷不得癌細胞分毫。Straussman教授團隊的這一重要發(fā)現(xiàn)刊登在頂級期刊《科學(xué)》雜志上。
 
如果說Straussman教授發(fā)現(xiàn)的細菌,是幫助胰腺癌抵抗抗癌藥物打擊的“周郎”;那么紐約大學(xué)的DeepakSaxena和GeorgeMiller團隊發(fā)現(xiàn)的細菌,則是幫助胰腺癌鎮(zhèn)壓內(nèi)部叛亂保持腫瘤穩(wěn)定的“張昭”。
 
就在上周,Saxena和Miller團隊再次證實胰腺組里是有細菌的,即使健康人的胰腺也不是處于無菌狀態(tài)。但是,他們還發(fā)現(xiàn),腸道微生物可以通過胰腺導(dǎo)管進入胰腺,這也導(dǎo)致胰腺癌患者胰腺里面的細菌數(shù)量,是健康人的近1000倍。更糟糕的是,這些細菌會教唆巨噬細胞,使其變成抑制免疫系統(tǒng)的壞蛋,讓免疫細胞不能被激活,對癌組織視而不見。
 
研究人員發(fā)現(xiàn),如果單獨使用抗生素消滅這些細菌,就可以恢復(fù)T細胞的殺傷力,直接使腫瘤縮小50%;如果使用抗生素之后,再用PD-1抗體,抗癌效果直接翻3倍。Saxena和Miller的這項研究成果刊登在頂級醫(yī)學(xué)期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》(CancerDiscovery)上。
 
CancerDiscovery的論文首頁真是別具一格啊~
 
近年來大量研究證實,腸道微生物與包括喉癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和原發(fā)性肝癌等多種消化道惡性腫瘤的發(fā)生于發(fā)展有關(guān)[2],這主要是因為腸道微生物有機會直接與這些組織器官接觸。
 
那胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展會受到腸道微生物的影響么?
 
之前已經(jīng)有研究表明,胰腺組織內(nèi)固有免疫細胞表面識別微生物的模式識別受體(PRRs)被激活,會加速胰腺腫瘤的形成;而那些沒有模式識別受體基因的小鼠,胰腺腫瘤的形成速度會放緩。如此看來,胰腺里面可能有促進胰腺癌發(fā)展的微生物。
 
不過,為了嚴謹起見,研究人員決定還是先確認下腸道微生物是否真的能進入胰腺。于是他們強行給小鼠喂食了幾種有熒光標記的腸道微生物,最后發(fā)現(xiàn),這些微生物確實可以沿著胰腺分泌物的通道逆流而上,進入胰腺。
 
此外,研究人員還發(fā)現(xiàn),胰腺癌患者胰腺組織里的細菌數(shù)量,與健康人胰腺組織細菌的數(shù)量差距特別巨大,前者是后者的1000倍左右。在分析12名胰腺癌患者胰腺組織之后,研究人員發(fā)現(xiàn)了13個門的細菌,它們主要分布在Proteobacteria(45%)、Bacteroidetes(31%)和Firmicutes(22%)三個門,Actinobacteria(1%)門的豐度雖然低,但是幾乎所有的胰腺癌患者胰腺里都有分布。
 
它們真的與胰腺癌的進展有關(guān)么?
 
還真是!
 
與對照組的有腸道細菌胰腺癌模式小鼠相比,腸道沒有細菌的胰腺癌模式小鼠腫瘤進展緩慢,甚至可以說是,簡直就不發(fā)展了??磥頉]有“張昭”,胰腺癌的壯大事業(yè)是發(fā)展不起來了。
 
如果給小鼠喂點兒抗生素,與沒吃到抗生素的小鼠相比,它們的胰腺腫瘤負擔直接減少50%,這可不是就算打掉了胰腺癌一半的勢氣么。
 
如此看來,腸道里面某些微生物確實為胰腺癌扮演著張昭的角色。
 
接下來,研究人員就需要找找,究竟有那些腸道微生物扮演了張昭的角色。通過長達36周的連續(xù)分析,他們最后發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌屬里的Bifidobacteriumpseudolongum(假長雙歧桿菌)隨著疾病的進展,豐度不斷提高,最后成為最主要的細菌。后來他們也通過實驗證實,假長雙歧桿菌確實有促進胰腺癌發(fā)展的本事。
 
那假長雙歧桿菌等促癌細菌究竟是如何調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境,保護胰腺癌組織的呢?
 
這個問題好辦,我們先用抗生素把腸道微生物都清除,看看胰腺癌模式小鼠的胰腺里面會發(fā)生什么變化。
 
結(jié)果,研究人員發(fā)現(xiàn),具有抗癌活性的T細胞增多了,抑制免疫反應(yīng)的骨髓源抑制細胞減少;再來看看在腫瘤中大量存在的腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM,這貨我們之前也介紹過),抑制免疫反應(yīng)的M2型TAM變少,負責激活免疫系統(tǒng)的M1型TAM變多。
 
同時,他們還發(fā)現(xiàn)如果用胰腺癌小鼠腸道微生物的無細胞提取液處理免疫細胞,可以抑制免疫細胞的活性,同時促進腫瘤生長的相關(guān)因子表達上調(diào)。有趣的是,假長雙歧桿菌的無細胞提取液也有同樣的效果。
 
如此看來,假長雙歧桿菌等促癌細菌耍了一些手段,通過抑制免疫系統(tǒng)活性,打造了一個有利于癌組織的微環(huán)境。
 
在胰腺癌中,腸道細菌咋關(guān)閉的免疫系統(tǒng)呢?
 
這時不得不提到前文的模式識別受體了,這個受體存在于免疫細胞表面,為的就是識別病原菌。而與野生型小鼠相比,胰腺癌小鼠的細菌激活了不同的模式識別受體,進一步分析顯示,胰腺癌中巨噬細胞的模式識別受體TLR通路被激活,促使巨噬細胞往抑制免疫系統(tǒng)的類型分化,進而抑制T細胞發(fā)動免疫應(yīng)答的性能,加速腫瘤的形成。
 
此外,研究人員在實驗過程中驚喜地發(fā)現(xiàn),用抗生素減少胰腺癌患者腸道細菌可使腫瘤內(nèi)T細胞的PD-1表達上調(diào),如若此時再結(jié)合PD-1抗體治療,可以增強腫瘤內(nèi)T細胞的活性,將PD-1抗體抗癌效果提高3倍。
 
這對于胰腺癌患者來說無疑是個好消息。
 
目前,研究人員正計劃在Perlmutter癌癥研究中心招募胰腺癌患者,開展抗生素(環(huán)丙沙星和甲硝唑)聯(lián)合PD-1抗體治療的臨床研究。
 
期待他們帶來好消息。
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