一、原發(fā)性肝癌的危險因素

　　（一）HBV和HCV感染

　　有研究發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性者罹患肝細胞癌（HCC）的幾率相較于未感染人群升高25～37倍。在我國HBsAg陽性者的家庭中，23.2%的家庭至少存在2個HBsAg攜帶者，呈現(xiàn)明顯的家族聚集傾向。HBV感染的家族聚集性可顯著增加HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生，加劇了我國肝癌的高發(fā)形勢。慢性HCV感染是肝癌的另一主要病因，HCV感染者相較于未感染人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險高15～20倍。據(jù)預(yù)測，在未接受治療的HCV感染者中，14.4%將發(fā)展為HCC。

　?。ǘS曲霉素

　　黃曲霉毒素是由黃曲霉和寄生曲霉產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物，容易在溫暖、潮濕環(huán)境中儲存的玉米、花生上生長，是導(dǎo)致HCC的已知危險因素之一?，F(xiàn)已確定的黃曲霉毒素有20余種，其中以黃曲霉毒素B1的毒性最大。當(dāng)黃曲霉毒素B1被攝入后，將代謝成一種活性代謝物，與DNA結(jié)合并導(dǎo)致DNA損傷，這種突變在黃曲霉毒素高發(fā)地區(qū)的HCC患者中達30%～60%。

　?。ㄈ?a target="_blank" href="http://www.coldnoir.com/yuer/beiyun/ysyc/" name="InnerLinkKeyWord">遺傳因素

　　遺傳因素在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。既往學(xué)者將基因突變視為腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但隨著認識的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著非常重要的作用。。

　　二、原發(fā)性肝癌的早期篩查和早期診斷

　　我國有1.2億HBsAg感染者，新發(fā)肝癌占全球發(fā)病總數(shù)的55%，且診斷時多已處于進展期或晚期，僅30%的患者有手術(shù)切除機會，切除后5年內(nèi)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高達60%～70%，總體5年生存率低，僅7%～10%。因此，實現(xiàn)早期篩查與診斷對于肝癌的有效治療和改善預(yù)后轉(zhuǎn)歸尤為重要。目前臨床常以影像學(xué)技術(shù)結(jié)合生物標(biāo)志物檢測的方法診斷肝癌。

　?。ㄒ唬┯跋駥W(xué)技術(shù)

　　1.計算機斷層掃描（CT）

　　美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會等各大學(xué)會指南均把CT作為肝癌的常規(guī)檢查之一，并將“快進快出”（動脈期腫瘤區(qū)明顯強化，呈高密度；門靜脈期和平衡期腫瘤部位強化減退，呈低密度）作為肝癌的典型表現(xiàn)。CT診斷肝癌的敏感度和特異度分別為71%、87%，并且腫瘤直徑＞2cm組的診斷準確度高于直徑1～2cm和直徑＜1cm組。

　　2.磁共振成像（MRI）

　　已有研究表明，MRI能夠準確顯示肝癌，可用于發(fā)現(xiàn)其他檢查手段（例如CT等）無法顯示的病變。但其不足之處在于，對＜1cm的肝癌病灶和肝硬化并發(fā)肝癌的顯示效果不理想。

　　3.超聲檢查（US）

　　在肝癌診斷方面，US的敏感度明顯低于MRI和多排螺旋CT。然而，US的方便快捷、費用低等優(yōu)勢使其成為肝癌診斷中最常應(yīng)用的檢查手段。多項指南均建議，對直徑＜1cm的肝臟結(jié)節(jié)，應(yīng)每3～6個月復(fù)查1次US。

　?。ǘ┑鞍酌庖咴\斷

　　1.甲胎蛋白（AFP）

　　AFP是原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物。歐洲肝病學(xué)會歐洲腫瘤標(biāo)志物研究組、美國國家臨床生物化學(xué)研究院、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、英國胃腸病學(xué)會等多家權(quán)威機構(gòu)均指定AFP作為唯一的原發(fā)性肝癌腫瘤標(biāo)志物，并強調(diào)AFP檢測以及連續(xù)觀察其在體內(nèi)的變化情況對于早期診斷具有重要的臨床價值。

　　2.磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）3

　　GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成員，是目前臨床前研究中具有代表性的肝癌標(biāo)志物之一。有研究報道GPC3在AFP陰性的肝癌患者中也有較高的敏感度。但Wang等對84例HCC患者進行檢測后發(fā)現(xiàn)其GPC3均為陰性。因此，GPC3作為明確的肝癌標(biāo)志物有待進一步證實

　　3.骨橋蛋白（OPN）

　　OPN是一種高表達于人類多種腫瘤的分泌型磷酸化糖蛋白，是小整合素結(jié)合配體Ｎ端聯(lián)結(jié)糖蛋白家族成員。Shang等證實OPN對AFP陰性的肝癌具有良好的診斷價值，且在肝癌發(fā)生前1年即可呈高表達。有研究證實OPN與肝癌大小、臨床分期、有無肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移及癌栓等密切相關(guān)。

　　4.Dickkopf1蛋白（Dkk1）

　　Dkk1是一種分泌型糖蛋白，是腫瘤信號通路中重要的調(diào)節(jié)蛋白，僅在胎兒期的胎盤及胚胎組織中表達，正常成年人幾乎不表達。已有許多報道關(guān)于Dkk1在多種器官中的異常表達與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，Dkk1將來是否能夠取代AFP成為新的腫瘤標(biāo)志物尚需更多的研究驗證。

　　（三）分子診斷

　　近年來，核酸類肝癌診斷標(biāo)志物的報道逐漸增多，一類是傳統(tǒng)肝癌標(biāo)志物對應(yīng)的mRNA如AFPmRNA、GPCmRNA等，另一類是潛在核酸類肝癌標(biāo)志物，均處于實驗室研究階段。

　　1.父系表達基因（PEG）10

　　PEG10是新發(fā)現(xiàn)的遺傳印記相關(guān)基因，在肝癌細胞株和肝癌組織中均呈高表達。與之前發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)基因如P53、P16、C-MYC等相比，PEG10具有更高的肝癌組織特異性，具有作為新的肝癌早期診斷標(biāo)志物的潛力。

　　2.腫瘤干細胞標(biāo)志物CD133

　　CD133是新發(fā)現(xiàn)的一種肝癌干細胞表面標(biāo)志物，在肝癌干細胞表面高表達，可用于肝癌的檢測。肝癌細胞主要是從CD133+的肝癌干細胞分化而來，所以CD133對于早期肝癌的診斷具有很大優(yōu)勢，但由于肝癌干細胞數(shù)量較少，不易檢測，所以提高CD133最低檢測限是該指標(biāo)推廣至臨床應(yīng)用的關(guān)鍵，其他的相關(guān)標(biāo)志物還有CD90、CD44等。

　　3.微小RNA（miRNA）

　　miRNA是一類非編碼微小RNA分子，與肝癌等多種腫瘤密切相關(guān)。miRNA在不同腫瘤中的表達譜具有明顯差異，利用表達譜的不同對肝癌進行早期診斷已獲得一定進展，能夠?qū)υ缙诟伟┑脑\斷提供幫助。

　　盡管很多研究發(fā)現(xiàn)了肝癌組織中表達有諸多潛在的肝癌標(biāo)志物及其檢測方法，但是其臨床診斷價值仍需進一步探討。目前，影像學(xué)檢查和AFP仍是診斷肝癌的主要手段。AFP在原發(fā)性肝癌中的敏感度、特異度分別為69.9%和87.8%，雖然AFP在小肝癌中的相對敏感度不高，存在漏診現(xiàn)象，但從臨床應(yīng)用的角度來看，AFP仍是最重要的原發(fā)性肝癌檢測指標(biāo)。

　　三、結(jié)語

　　我國是肝癌大國，肝癌高危人群——HBV攜帶者基數(shù)龐大，因此實現(xiàn)肝癌早診早治、有效防治和精準治療是一項長期而艱巨的任務(wù)。隨著技術(shù)的不斷進步，諸如影像學(xué)檢查、蛋白與分子標(biāo)志物等肝癌早期診斷方法也取得了長足發(fā)展。