FDA指南：咀嚼片質(zhì)量屬性的考慮

　　簡(jiǎn)介

　　本指南主要列舉了人用咀嚼片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），代表了FDA審評(píng)中心（CDER）現(xiàn)在的觀點(diǎn)。制造商在開(kāi)發(fā)咀嚼片應(yīng)對(duì)本文列舉的CQAs進(jìn)行評(píng)估[2]。同時(shí)，CDER也對(duì)咀嚼片的研究、生產(chǎn)和說(shuō)明書(shū)信息提出了一些建議。這些建議主要在NDAs、ANDAs[3]和一些CMC補(bǔ)充申請(qǐng)[4]。其中，關(guān)于研究方面的建議也適用于INDs。人用咀嚼片均需評(píng)估本文建議的CQA，包括未提交申請(qǐng)的產(chǎn)品。

　　一般，F(xiàn)DA指南不具有法律強(qiáng)制性。相反，僅代表該機(jī)構(gòu)目前的看法，可以視作建議，除非引用了具體的法規(guī)或法定要求。本文中的“應(yīng)該”意味著建議或推薦，但不是必需的。

　　背景

　　咀嚼片是速釋制劑的一種，患者咀嚼之后吞咽，而不是吞咽整個(gè)片子。咀嚼片應(yīng)該味道較好、易于咀嚼和吞咽。對(duì)于兒科人群、成人或老年患者，由于片劑的尺寸太大或吞咽困難，他們不能或不愿吞咽完整的片劑。咀嚼片應(yīng)該在以上患者群體中安全、易于使用。安全和易于使用在臨床實(shí)踐中是重要的。許多非處方藥（OTC）和處方藥產(chǎn)品都是咀嚼片。

　　美國(guó)藥典（USP）將咀嚼片分為兩種：

　?。?）可以咀嚼以易于吞咽

　?。?）必須咀嚼或破碎以避免窒息和/或確保有效成分的釋放[5]。

　　本指南適用于兩種類(lèi)型的咀嚼片。

　　咀嚼片的不良反應(yīng)包括整個(gè)吞咽或未完全咀嚼引起的患者胃腸道（GI）阻塞，片劑硬度過(guò)大引起的牙齒損傷和義齒斷裂[6]。潛在不良反應(yīng)是對(duì)食管的刺激，申請(qǐng)人還應(yīng)考慮。

　　對(duì)一些已批準(zhǔn)的咀嚼片分析，顯示在某些情況下關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如硬度，崩解和溶出度）沒(méi)有得到應(yīng)有的關(guān)注。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)CQAs或應(yīng)用范圍過(guò)寬。此外，還發(fā)現(xiàn)分析程序的變化較大[7]，[8]，[9]。

　　本指南詳述了開(kāi)發(fā)咀嚼片時(shí)應(yīng)考慮的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并建議其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該在整個(gè)貨架期內(nèi)都是合適的和有意義的。

　　討論

　　咀嚼片應(yīng)考慮的一系列的物理特性，應(yīng)具備以下4點(diǎn)：

　　1.易與咀嚼

　　2.味道可口（掩味或味道可接受）

　　3.尺寸及形狀適中[10]

　　4.易崩解，盡量降低吸入并利于溶出

　　咀嚼片的CQAs應(yīng)該包括硬度、崩解、溶出和其他可能影響生物利用度（BA）和生物等效（BE）的因素。另外，應(yīng)該密切關(guān)注片劑尺寸、厚度、脆碎度和風(fēng)味，這些可能會(huì)影響到患者服用咀嚼片的能力和意愿。

　　例如，對(duì)于口味較差的咀嚼片，患者可能更愿意整個(gè)吞服而不是咀嚼后服用。僅用上述中的一個(gè)指標(biāo)控制咀嚼片質(zhì)量是不夠的，應(yīng)該開(kāi)發(fā)一個(gè)上述質(zhì)量屬性的適當(dāng)組合，以保證咀嚼片達(dá)到預(yù)定用途。

　　A.硬度

　　咀嚼片的硬度應(yīng)該能夠滿(mǎn)足制造、包裝、運(yùn)輸和分配的嚴(yán)格考驗(yàn)，且易于患者咀嚼。硬度是指在特定平面上破碎片劑所需的力。硬度有很多單位。提交給FDA的申請(qǐng)應(yīng)在報(bào)告結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中使用同一個(gè)度量單位。

　　包括：kilopond（kp），kilogram-force（kgf），Newton（N），和Strong-CobbUnits（scu）。1kp=1kgf=9.8N=1.4scu。公共標(biāo)準(zhǔn)需包括測(cè)量硬度的方法（片劑破碎力[11]）。硬度可用于計(jì)算咀嚼困難指數(shù)（見(jiàn)附錄Ⅰ）。

　　B.崩解

　　片劑分解成小顆粒所需的時(shí)間是其崩解時(shí)限。對(duì)于咀嚼片，崩解時(shí)間應(yīng)足夠短，以防止藥片在未被患者完全咀嚼的情況下造成GI阻塞。選擇正確類(lèi)型和用量的崩解劑有助于快速崩解[12]。

　　應(yīng)使用已有的崩解設(shè)備（如USPDisintegrationApparatus）和方法，在合適的介質(zhì)中，使用完整的片劑進(jìn)行體外崩解實(shí)驗(yàn)[13]。

　　C.溶出

　　咀嚼片中藥物的吸收取決于有效成分的釋放。其體外溶出實(shí)驗(yàn)應(yīng)與傳統(tǒng)的速釋片一致[14]。咀嚼片的活性成分（API）無(wú)論是否咀嚼都應(yīng)該充分溶出。

　　研究期間，體外溶出試驗(yàn)應(yīng)至少采用4種溶出介質(zhì)，如水、pH1.2、pH4.5和pH6.8，使用方法如USP裝置1（籃法），USP裝置2（槳法）或USP裝置3（往復(fù)筒法）[15]。

　　D.在模擬生理介質(zhì)中的溶出行為

　　應(yīng)該采用模擬空腹和餐后胃腸道介質(zhì)（生物相關(guān)介質(zhì)）評(píng)價(jià)咀嚼片的溶出行為。暴露在人唾液或模擬唾液（1-2mL）中30-120s，測(cè)定硬度?？梢愿玫脑u(píng)估咀嚼片的體內(nèi)行為[16]。在與患者一致的特征生理介質(zhì)中進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)可以進(jìn)一步表征藥物產(chǎn)品及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

　　E.BE豁免和上市后的考慮

　　藥物的溶解度和滲透性可用于確定藥物的BCS分類(lèi)。根據(jù)BCS分類(lèi)，可考慮咀嚼片的BE豁免[17]。批準(zhǔn)后CMC變更應(yīng)符合《速釋制劑：放大和批準(zhǔn)后變更（SUPACIR）》指南[18]。

　　建議

　　開(kāi)發(fā)咀嚼片時(shí)，需考慮以下基本原則。

　　產(chǎn)品設(shè)計(jì)應(yīng)包括，崩解劑：易于API釋放；甜味劑和矯味劑用于掩味[19]。原輔料之間發(fā)生相互作用的可能性及對(duì)工藝的潛在影響都應(yīng)該深入研究。

　　對(duì)于NDAs申請(qǐng)，在進(jìn)行關(guān)鍵臨床研究時(shí)應(yīng)收集以下信息，并在申報(bào)資料中報(bào)告：

　　1.咀嚼片是否完整吞服（即不破裂）或徹底嚼碎后吞服？

　　2.如果完整吞服，咀嚼片的形狀和尺寸是否有引起窒息或腸內(nèi)梗阻的風(fēng)險(xiǎn)？[20]

　　3.如果患者可以用水輔助吞服，水量是多少？

　　4.服藥體驗(yàn)怎么樣（比如味道、口感和余味）？[21][22]

　　對(duì)于ANDAs申請(qǐng)，在進(jìn)行BE實(shí)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)收集一些信息，如服藥體驗(yàn)（可接受的味道，口感和余味），易于吞服——如果整片服用，并在申報(bào)資料中報(bào)告。

　　在NDA申請(qǐng)中，應(yīng)評(píng)估藥物口腔吸收的可能性。藥物的口腔吸收可能取決于API的溶解度和滲透性，在唾液中的穩(wěn)定性（pH范圍為6.0~7.5），以及是否有首關(guān)代謝(firstpassmetabolism)。

　　可以在體外評(píng)估藥物在口腔環(huán)境中的穩(wěn)定性。例如，適當(dāng)?shù)膒H值、短時(shí)間內(nèi)（例如<5分鐘）藥物釋放最低或降解很少，可能足以證明頰部環(huán)境中的短期穩(wěn)定性。

　　A.關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）

　　咀嚼片的硬度、溶出度和崩解應(yīng)在研發(fā)早期確立。FDA建議研究多個(gè)質(zhì)量屬性以表征咀嚼片并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)該避免只研究一個(gè)屬性。

　　對(duì)于向FDA提交的申請(qǐng)，應(yīng)在3.2.P.2（藥品開(kāi)發(fā)）中提交研究信息。片劑硬度和咀嚼困難指數(shù)（見(jiàn)附錄I）應(yīng)在3.2.P.3.4（關(guān)鍵步驟和中間體的控制）或3.2.P.5.1（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中提供[23]。

　　FDA鼓勵(lì)已批準(zhǔn)的和未申請(qǐng)的咀嚼片重新評(píng)估關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并確保制訂適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)榫捉览щy（例如，對(duì)牙齒或義齒造成損壞或GI阻塞），F(xiàn)DA如果有理由確定市售的咀嚼片對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成特殊風(fēng)險(xiǎn)，將采取適當(dāng)?shù)男袆?dòng)以降低風(fēng)險(xiǎn)。

　　硬度

　　基于以往的申報(bào)資料和文獻(xiàn)，F(xiàn)DA建議將咀嚼片的硬度保持在較低水平（例如<12kp）。

　　在咀嚼之前短暫暴露于唾液中（約30秒）使片劑發(fā)生的顯著崩解和/或硬度降低，則可以考慮較高的硬度（例如>12kp）。該項(xiàng)研究可以使用人類(lèi)志愿者，或者在體外使用1mL模擬唾液中暴露30秒（附錄Ⅱ）。

　　在其他情況下，申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估擬定硬度，包括患者可以安全地咀嚼，而不會(huì)損傷牙齒、義齒或與咀嚼有關(guān)的其他不良反應(yīng)。

　　除了評(píng)估硬度外，申請(qǐng)人還應(yīng)評(píng)估暴露于人類(lèi)唾液前后的咀嚼難度指數(shù)（見(jiàn)附錄Ⅰ）。

　　崩解和溶出度

　　咀嚼片應(yīng)符合與IR片劑相同的崩解和溶出度標(biāo)準(zhǔn)。

　　有些患者可能會(huì)整個(gè)吞咽，應(yīng)使用完整的咀嚼片進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)。不推薦在進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)之前對(duì)咀嚼片進(jìn)行破碎，因?yàn)槠駷橹箾](méi)有文獻(xiàn)報(bào)道這種方法的有效性。這種方法也無(wú)法模擬不同患者的咀嚼方式。根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，可能需要進(jìn)行更多的溶出實(shí)驗(yàn)[24]。

　　可以使用其他方法評(píng)價(jià)，只要能證明該方法等同或優(yōu)于現(xiàn)有的方法。

　　其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性

　　其他CQAs的評(píng)估應(yīng)使用FDA推薦的方法或使用已證明相當(dāng)于或優(yōu)于現(xiàn)有的方法。

　　B.命名和說(shuō)明書(shū)

　　如前所述，USP收載了兩種咀嚼片：

　　（1）可以咀嚼，以易于服用；

　?。?）吞咽之前必須咀嚼和/或咬碎以避免窒息并確保活性成分的釋放[25]。

　　這兩種類(lèi)型的咀嚼片有不同的命名和說(shuō)明書(shū)信息。

　　格式“[DRUG]Tablets”用于可能咀嚼或整片吞下的咀嚼片。這些產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽還將包括一個(gè)聲明，說(shuō)明片劑可以咀嚼。

　　格式“[DRUG]ChewableTablets”用于必須咀嚼的片劑，并且沒(méi)有替代的給藥途徑。這些產(chǎn)品的說(shuō)明和標(biāo)簽還將包括一個(gè)聲明，說(shuō)明片劑必須咀嚼。

　　為了防止患者完整吞咽“[DRUG]ChewableTablets”，強(qiáng)烈建議包裝標(biāo)簽和紙箱標(biāo)簽（如果適用）突出顯示如下：

　　“在吞咽前完全咀嚼或破碎藥片。”

　　如果空間足夠，建議以較小的突出顯示以下聲明，以加強(qiáng)咀嚼片劑的重要性：

　　“不要整個(gè)吞咽。”

　　此外，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)包括與上述聲明類(lèi)似的表述（處方要點(diǎn)；第2節(jié)劑量和用法，以及第17節(jié)患者咨詢(xún)信息）以及任何患者應(yīng)知信息或“用藥指南”（如適用）中。