流行病學(xué)

　　據(jù)悉，全世界每年約有120萬(wàn)新發(fā)結(jié)直腸癌患者，約60萬(wàn)人死于該疾病。在歐美等西方國(guó)家，結(jié)直腸癌占惡性腫瘤死因的第二位。中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)屬低發(fā)地區(qū)，但近年來(lái)我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，高達(dá)31/10萬(wàn)，直追歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家。

　　2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居前5位，其中新發(fā)病例37.6萬(wàn)，死亡病例19.1萬(wàn)，已成為嚴(yán)重危害中國(guó)人健康的疾病。

　　與西方國(guó)家相比，我國(guó)結(jié)直腸癌具有以下發(fā)病特點(diǎn)：

　　（1）直腸癌的發(fā)病率高于結(jié)腸高的發(fā)病率，約為1.5～2：1

　?。?）低于直腸癌發(fā)生率高，占65%～75%；

　?。?）患者年齡呈年輕化，30歲以下患者約占10%～15%；

　?。?）預(yù)后差，結(jié)腸癌和直腸癌術(shù)后5年生存率分別為60%～80%和50%～70%，早期結(jié)直腸癌5年生存率可達(dá)90%以上，但Ⅳ期低于10%。

　　結(jié)直腸癌的治療

　　盡管有40%～50%的結(jié)直腸癌患者可通過(guò)手術(shù)治愈，但多數(shù)患者因發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)并最終死于該疾病。外科手術(shù)、放療、化療和靶向治療是目前結(jié)直腸癌的主要治療手段，術(shù)后患者根據(jù)病情進(jìn)行輔助治療能明顯提高生存率和減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

　　在氟尿嘧啶問(wèn)世后的近40多年里，結(jié)直腸癌的治療主要以氟尿嘧啶類藥物為主如5-氟尿嘧啶和亞葉酸的聯(lián)合化療方案，但該治療方案毒性大，不良反應(yīng)嚴(yán)重。

　　最近20年，抗結(jié)直腸癌用藥發(fā)展顯著，抗結(jié)直腸癌用藥發(fā)展顯著，奧沙利鉑、伊立替康和卡培他濱的問(wèn)世為結(jié)直腸癌患者的治療提供了一種新的有效的治療方案。隨著分子生物學(xué)的研究深入，靶向藥物因特異性高，不良反應(yīng)較低而使結(jié)直腸癌的治療達(dá)到了新的治療水平，特別是最近10多年發(fā)展起來(lái)的單克隆靶向藥物更是開(kāi)創(chuàng)了結(jié)直腸癌治療的新紀(jì)元。

　　據(jù)雷諾統(tǒng)計(jì)，目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于治療結(jié)直腸癌的重點(diǎn)藥物主要有10個(gè)。其中，生物藥和化學(xué)藥各5個(gè)。

　　生物藥分別是羅氏的安維汀?（貝伐珠單抗）、百時(shí)美-施貴的愛(ài)必妥?（西妥昔單抗）、安進(jìn)的Vectibix?（帕尼單抗）、賽諾菲/再生元的Zaltrap?（Ziv-aflibercept）和禮來(lái)的Cyramza?（雷莫盧單抗）。

　　化學(xué)藥分別是賽諾菲的樂(lè)沙定?（奧沙利鉑）、輝瑞的開(kāi)普拓?（伊立替康）、羅氏的希羅達(dá)?（卡培他濱）、拜耳的拜萬(wàn)戈?（瑞戈非尼），以及Taiho的復(fù)方膠囊劑Lonsurf?（曲氟尿苷/替吡嘧啶）。

　　在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的10大抗結(jié)直腸癌藥物中，安維汀?、愛(ài)必妥?、Vectibix?、Zaltrap?、Cyramza?和拜萬(wàn)戈?是美國(guó)FDA迄今為止批準(zhǔn)的可用于治療結(jié)直腸癌的靶向藥物。其中，拜萬(wàn)戈?是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療結(jié)直腸癌的小分子靶向藥物。值得一提的是，在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的10大抗結(jié)直腸癌藥物中，除Vectibix?、Zaltrap?、Cyramza?和Lonsurf?目前尚未進(jìn)口中國(guó)外，其余6個(gè)產(chǎn)品均已進(jìn)口中國(guó)。

　　研發(fā)中的藥物

　　現(xiàn)有已上市藥物遠(yuǎn)不能滿足現(xiàn)有臨床需求。靶向藥物的問(wèn)世驅(qū)動(dòng)抗結(jié)直腸藥物的發(fā)展。據(jù)悉，目前有12款用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物處于研發(fā)階段末期。在這12款處于研發(fā)末期的藥物中，涉及多個(gè)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如尼達(dá)尼布、Fruquintinib和Masitinib等。此外，還涉及多個(gè)PDL1或PD1抑制劑。

　　全球市場(chǎng)情況

　　目前全球抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)以單抗類藥物為主

　　SorchaCassid等人曾報(bào)道，2016年全球抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)約61億美元，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體為靶向的抗結(jié)直腸癌藥物的銷售總額竟高達(dá)49億美元，占抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)的80%以上，而化學(xué)療法僅10億美元，不足抗結(jié)直腸用藥市場(chǎng)的20%（詳見(jiàn)圖1）。

　　值得一提的是，安維汀?因廣泛用于結(jié)直腸癌的多種治療和維持方案而占整個(gè)抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)的42.6%（安維汀?用于治療結(jié)直腸癌這一領(lǐng)域銷售額為26億美元）。

　　盡管全球抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)主要由單克隆靶向藥物為主，不過(guò)于2015年9月獲FDA批準(zhǔn)上市的Lonsurf?市場(chǎng)表現(xiàn)亦相當(dāng)不錯(cuò)。來(lái)自EvaluateLtd的數(shù)據(jù)顯示，2016年Lonsurf?的銷售額達(dá)2.77億美元，同比增長(zhǎng)257%。然而，頗受業(yè)內(nèi)看好，并預(yù)計(jì)將成為推動(dòng)全球抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)增長(zhǎng)最大動(dòng)力的拜萬(wàn)戈?目前市場(chǎng)表現(xiàn)平平。來(lái)自EvaluateLtd的數(shù)據(jù)顯示，2016年拜萬(wàn)戈?的銷售額僅3.04億美元，同比增長(zhǎng)-12%。或許，在不久的將來(lái)，隨著拜萬(wàn)戈?適應(yīng)癥的進(jìn)一步擴(kuò)展，其將成為這一領(lǐng)域的佼佼者。

　　全球抗結(jié)直腸藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)穩(wěn)定

　　未來(lái)幾年，全球抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)將保持小幅度穩(wěn)定增長(zhǎng)。

　　預(yù)計(jì)2026年全球抗結(jié)腸直腸癌用藥市場(chǎng)將達(dá)76億美元，2016年至2026年的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）為3%。其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體的市場(chǎng)總額將從2016年的49億美元下滑至46億美元，出現(xiàn)這一狀況的主要原因是安維汀?關(guān)鍵專利的到期，以及其生物類似物的上市，這將限制全球抗結(jié)直腸用藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)。此外，于2017年核心專利到期的愛(ài)必妥?也將限制全球結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)。

　　不過(guò)，隨著多個(gè)可用于治療結(jié)直腸癌的新型小分子抑制劑如TKIs、BRAF或MEK抑制劑，以及PDL1/PD1抑制劑的獲批，這些藥物不僅可為不能滿足現(xiàn)有臨床需求的患者提供有效的可供選擇的治療方案，同時(shí)也將成為推動(dòng)全球結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)的主要?jiǎng)恿ΓA(yù)計(jì)2026市場(chǎng)總額為20億美元）。2026年全球抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)情況預(yù)測(cè)詳見(jiàn)圖2。

　　國(guó)內(nèi)抗結(jié)直腸用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)更新進(jìn)行時(shí)

　　如前文所述，在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的重點(diǎn)10大抗結(jié)直腸癌藥物中，除Vectibix?、Zaltrap?、Cyramza?和Lonsurf?目前尚未進(jìn)口中國(guó)外，包括開(kāi)普拓?、希羅達(dá)?、樂(lè)沙定?、安維汀?、愛(ài)必妥?和拜萬(wàn)戈?在內(nèi)的6大產(chǎn)品均已進(jìn)口中國(guó)。此外，我國(guó)臨床中用于治療結(jié)直腸癌的藥物還有賽維健?（雷替曲塞），復(fù)方制劑尿嘧啶替加氟以及中藥品種康艾注射液等。

　　就單品來(lái)看，目前活躍于我國(guó)抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)的藥物主要為奧沙利鉑、卡培他濱、安維汀?、伊立替康和愛(ài)必妥?，而賽維健?和復(fù)方制劑尿嘧啶替加氟的市場(chǎng)表現(xiàn)遠(yuǎn)不及上述各品種。拜萬(wàn)戈?于2017年3月才獲我國(guó)CFDA批準(zhǔn)進(jìn)口，目前尚處于市場(chǎng)培育期。相信在拜耳強(qiáng)有力的市場(chǎng)推廣下，以及本品特有的臨床優(yōu)勢(shì)，拜萬(wàn)戈?有望在中國(guó)未來(lái)的抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)中占重要地位。

　　來(lái)自我國(guó)重點(diǎn)城市22家醫(yī)院的樣本數(shù)據(jù)顯示，2016年我國(guó)上述7大抗結(jié)直腸癌用藥金額達(dá)27億元。其中，市場(chǎng)份額排名前三位的分別是奧沙利鉑（33.15%）、卡培他濱（26.90%）和安維汀?（15.54%）。其中，奧沙利鉑和卡培他濱的市場(chǎng)總額達(dá)60%。與美國(guó)抗結(jié)直腸癌用藥結(jié)構(gòu)以靶向單克隆抗體的生物類藥物為主相比，我國(guó)抗結(jié)直腸癌用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)主要以非靶向的化學(xué)藥為主。我國(guó)2016年抗結(jié)直腸癌藥物產(chǎn)品結(jié)構(gòu)占比詳見(jiàn)圖3。

　　在前文所述6個(gè)已進(jìn)口中國(guó)的抗結(jié)直腸藥物中，除奧沙利鉑、伊立替康和卡培他濱已國(guó)產(chǎn)化外，其余產(chǎn)品均未國(guó)產(chǎn)化，完全依靠進(jìn)口。此外，盡管卡培他濱已國(guó)產(chǎn)化，但因國(guó)內(nèi)企業(yè)獲生產(chǎn)批文也不過(guò)才3年多時(shí)間，其市場(chǎng)目前尚處于開(kāi)發(fā)階段。

　　盡管安進(jìn)的Vectibix?，賽諾菲的Zaltrap?，禮來(lái)的Cyramza?以及日本大鵬的Lonsurf?目前尚未進(jìn)口中國(guó)，但上述4個(gè)產(chǎn)品的原研公司均已向我國(guó)CFDA提出進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，且已獲臨床批文，目前均正在我國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)不久的將來(lái)，上述4大品牌藥有望粉墨登陸中國(guó)市場(chǎng)。

　　綜上，國(guó)內(nèi)抗結(jié)直腸癌用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與美國(guó)發(fā)達(dá)國(guó)家差異懸殊，國(guó)內(nèi)抗結(jié)直腸用藥市場(chǎng)主要被原研產(chǎn)品所占領(lǐng)。此外，全球制藥巨頭對(duì)我國(guó)抗結(jié)直腸用藥市場(chǎng)態(tài)度積極，預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，我國(guó)抗結(jié)直腸用藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)將與美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家相似。

　　國(guó)內(nèi)未來(lái)抗結(jié)直腸用藥市場(chǎng)增長(zhǎng)快速

　　全球知名GlobalData公司曾指出，中國(guó)結(jié)直腸癌治療市場(chǎng)在2013年市值2.59億美元，未來(lái)10年（2013～2023），該市場(chǎng)將以15.1%的CAGR高速發(fā)展，到2023年市值翻4倍達(dá)到10.5億美元，成為繼美國(guó)和日本之后的全球第三大結(jié)直腸癌治療市場(chǎng)。推動(dòng)中國(guó)結(jié)直腸癌治療市場(chǎng)高速發(fā)展的因素包括：城市人口發(fā)病率的升高、私人醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋人群的擴(kuò)大、品牌生物制劑獲取的改善。

　　相信隨著Vectibix?、Zaltrap?、Lonsurf?和Cyramza?這4款抗結(jié)腸直腸癌藥物在中國(guó)的獲批，預(yù)計(jì)我國(guó)抗結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)結(jié)構(gòu)不僅將發(fā)生變化，而且將進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)我國(guó)抗結(jié)直腸藥物的進(jìn)一步增長(zhǎng)。GlobalData曾指出，Vectibix?、Zaltrap?、Lonsurf?和拜萬(wàn)戈?于2023年在中國(guó)市場(chǎng)的合并銷售額將達(dá)3.34億美元，約占我國(guó)結(jié)直腸癌用藥市場(chǎng)的32%。