與時(shí)（氏）推“移”羅氏移植國際交流會(huì)是上海羅氏制藥有限公司主辦的系列品牌學(xué)術(shù)會(huì)議，以介紹移植領(lǐng)域前沿進(jìn)展為主旨，備受業(yè)內(nèi)專家認(rèn)可，促進(jìn)了中國器官移植領(lǐng)域與國際的接軌。2017年5月1日，在2017年美國器官移植大會(huì)（ATC2017）召開之際，與時(shí)（氏）推“移”羅氏移植國際交流會(huì)移師美國芝加哥，邀請美國器官移植學(xué)會(huì)前任主任委員、美國腎臟病學(xué)會(huì)移植學(xué)組現(xiàn)任主任委員、美國加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)中心的FlavioVincenti教授進(jìn)行主題報(bào)告，介紹了移植領(lǐng)域藥物治療的最新進(jìn)展和研究結(jié)果，并同與會(huì)中國專家進(jìn)行了深入的面對面交流。

　　移植腎功能延遲恢復(fù)（DGF）

　　在研藥物尚可期

　　DGF是腎移植術(shù)后早期較常見的并發(fā)癥之一，目前針對DGF的在研新型藥物包括小分子干擾RNA（siRNA）藥物QPI-1002、Toll樣受體（TLR2）單克隆抗體OPN-305、終末補(bǔ)體抑制劑依庫麗單抗（eculizumab）、腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑英夫利昔單抗（infliximab）、聚乙二醇碳氧血紅蛋白以及具有肝細(xì)胞生長因子（HGF）活性的小分子BB3，除依庫麗單抗因臨床Ⅲ期研究失敗而終止外，其他藥物的研究結(jié)果值得期待。

　　脫敏治療和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）

　　需求仍未被滿足

　　很多已故等待名單中的患者有高水平的校正群體反應(yīng)性抗體（cPRA），尤其是針對其活體供者的供者特異性抗體（DSA），高致敏是器官移植的極大挑戰(zhàn)。FlavioVincenti教授指出，即使在美國，也僅有極少數(shù)移植中心積極有效地進(jìn)行了脫敏治療，這也提示目前的脫敏治療存在很多問題。常用的脫敏方案包括靜脈免疫球蛋白輸注（IVIg）+抗CD20單抗±血漿置換，不僅昂貴，還存在急性AMR（aAMR）、慢性AMR（cAMR）以及過度免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)，患者預(yù)后仍然存在許多問題。

　　因此，研究者們?nèi)栽趯γ撁?AMR治療方案進(jìn)行持續(xù)不斷的探索，F(xiàn)lavioVincenti教授介紹了幾種新的在研藥物，包括更為有效的二代抗CD20單抗obinutuzumab（已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)）、抗T淋巴細(xì)胞刺激因子（anti-Blys）貝利木單抗（belimumab）以及治療AMR的補(bǔ)體C1酯酶抑制劑等。

　　補(bǔ)體抑制劑在脫敏和（或）AMR中是否有效？研究指出，盡管急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（ABMR）發(fā)生率降低，但依庫麗單抗治療并不能預(yù)防交叉配型陽性腎移植受者的慢性ABMR，最終無法預(yù)防腎臟的損傷。此外，蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib）在既往的研究中也未獲得預(yù)期的有效結(jié)果。

　　維持治療

　　改善長期轉(zhuǎn)歸路在何方？

　　目前的維持治療方案以多藥聯(lián)合為主，其組合也可以多樣化，多藥聯(lián)合的合理性在于：有效性更好、有更多的免疫靶目標(biāo)、可以減小每種藥物的劑量從而降低毒性。美國SRTR年報(bào)表明，基于他克莫司-麥考酚酸（MPA）-類固醇的維持治療是最常用的方案。然而，盡管上述方案短期療效很好，但5年以上的移植物存活較10年前相比并未得到明顯改善。

　　FlavioVincenti教授等2016年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究探討了貝拉西普維持治療對腎移植長期轉(zhuǎn)歸的影響，隨訪7年，貝拉西普較環(huán)孢素顯著提高了移植物存活率，并降低了新生DSA（dnDSA）發(fā)生率。但是貝拉西普并未成為潛在可廣泛應(yīng)用的免疫抑制劑，可能是由于其排斥率更高、組織學(xué)病變更嚴(yán)重、易發(fā)生移植后淋巴增殖紊亂性疾?。≒TLD），以及靜脈給藥方式以及醫(yī)療成本等原因。

　　移植領(lǐng)域其他治療進(jìn)展

　　兩類藥物，一個(gè)方向

　　非激動(dòng)性抗-CD28抗體和抗CD40單抗是兩類非常有前景的藥物。與貝拉西普會(huì)同時(shí)抑制CD80和CD86不同，非激動(dòng)性抗CD28抗體減少傳統(tǒng)T細(xì)胞（Tconv）激活（無CD28/B7）的同時(shí)不影響CD28/協(xié)同刺激信號(hào)分子（ICOSL）信號(hào)通路，對CD28-細(xì)胞無抑制作用，還可以減少內(nèi)在負(fù)調(diào)控（不影響CTLA4和PDL1信號(hào)通絡(luò)）（圖3）。CD40與CD40配體（CD40L）是體內(nèi)炎癥和免疫反應(yīng)系統(tǒng)的一對共同刺激分子，參與機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，因而，抗CD40抗體有望在體液免疫和細(xì)胞免疫方面發(fā)揮多種效用。

　　此外，復(fù)位藥物也是未來的研究方向之一。前炎癥因子白介素（IL）-6是具有多個(gè)來源和作用靶點(diǎn)的多效細(xì)胞因子，可通過膜結(jié)合受體和可溶性受體進(jìn)行傳導(dǎo)信號(hào)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除IL-6基因可影響T細(xì)胞的分化增殖和功能，促進(jìn)移植耐受。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，IL-6的中和作用可抑制排斥反應(yīng)，并通過共刺激阻斷延長移植物存活。FlavioVincenti教授等目前正在進(jìn)行IL-6抑制劑在活檢存在炎癥的腎移植受者中的療效研究，以明確其對于脫敏、AMR及TCMR的作用。

　　免疫耐受誘導(dǎo)方案

　　哪種更安全？

　　免疫耐受是器官移植的終極目標(biāo)，各種免疫耐受誘導(dǎo)方案也在不斷探索中。一項(xiàng)隊(duì)列研究對美國斯坦福大學(xué)、西北大學(xué)和馬薩諸塞總醫(yī)院（MGH）三種免疫耐受誘導(dǎo)方案的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了評價(jià)，總體而言，斯坦福大學(xué)方案是最為安全的方案（表）。此次會(huì)議中，F(xiàn)lavioVincenti教授還為與會(huì)的中國專家介紹了其開展的在活檢存在亞臨床炎癥的腎移植受者中進(jìn)行的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）繼承治療（TASK）研究，通過將Tregs在體外進(jìn)行多克隆擴(kuò)增并給受者輸注，3例患者在輸注后180天循環(huán)中仍可檢測到Tregs，輸注Tregs衰退的總特征與非免疫抑制患者中的相當(dāng)。

　　FlavioVincenti教授在報(bào)告最后指出，移植物長期存活以及移植新藥的臨床試驗(yàn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，改善移植物長期預(yù)后需要以T細(xì)胞和B細(xì)胞為主要靶點(diǎn)的新藥，同時(shí)毒性應(yīng)較當(dāng)前藥物更少。