肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移的最主要靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。最近，有關(guān)結(jié)直腸癌“左右半”的討論熱度不減，在右側(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療中，具體應(yīng)考量哪些因素？

　　右半結(jié)腸的生物學(xué)特殊性和預(yù)后

　　左半結(jié)腸包括直腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸及結(jié)腸脾曲，右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲及大部分的橫結(jié)腸。研究表明，左右半結(jié)腸的胚胎起源不同。右半結(jié)腸起源于中胚層的中腸，而左半結(jié)腸和直腸起源于中胚層的后腸。從血液供應(yīng)角度看，右半結(jié)腸的血供源自腸系膜上動(dòng)脈，左半結(jié)腸和上段直腸的血供來(lái)自腸系膜下動(dòng)脈，右半結(jié)腸與左半結(jié)腸的分界線在橫結(jié)腸遠(yuǎn)端近脾曲處（亦即腸系膜上動(dòng)脈與腸系膜下動(dòng)脈的側(cè)支交匯處），而中下段直腸的血供則源自腸系膜下動(dòng)脈和髂動(dòng)脈。

　　在生物學(xué)特性上，左右半也有明顯差異。原發(fā)于右半的結(jié)腸癌KRAS和BRAF突變率均高于左半結(jié)腸。另有研究表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）原發(fā)于右側(cè)的比例約為40%，且仍在上升中；右側(cè)腫瘤多為年齡較大的患者，病灶多為微衛(wèi)星不穩(wěn)定，有更高的癌基因突變率，患者預(yù)后較差。而左側(cè)原發(fā)腫瘤發(fā)生率約60%，患者更為年輕，癌基因以野生型為主，患者預(yù)后較好。因此，原發(fā)腫瘤部位應(yīng)作為mCRC治療策略的重要考量因素，右側(cè)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療是對(duì)消化道腫瘤醫(yī)生更為艱難的挑戰(zhàn)。

　　右半結(jié)腸肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療，怎樣考量？

　　手術(shù)切除是腸癌肝轉(zhuǎn)移治愈的金標(biāo)準(zhǔn)，而對(duì)于不可切除腫瘤的患者，既往一般給予姑息治療。近年轉(zhuǎn)化治療的進(jìn)展，為初始不可切除的患者創(chuàng)造了進(jìn)行手術(shù)的機(jī)會(huì)。2016年日本消化外科學(xué)會(huì)第69屆會(huì)議上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)化治療使24%初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)切除，患者生存期顯著延長(zhǎng)。

　　而對(duì)于初始不可切除的（K）RAS野生型右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)化治療是否也如預(yù)期呢？V.Heinemann等在2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)發(fā)表的結(jié)果表明，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗方案治療右半結(jié)腸KRAS野生型患者的客觀緩解率（ORR）相當(dāng)，均為50%左右；ArnoldD.等報(bào)告的一項(xiàng)薈萃分析中提及的CALGB80405研究也有相似的結(jié)果。這提示，對(duì)于短期的ORR指標(biāo)，基于貝伐珠單抗或西妥昔單抗兩種靶向治療的轉(zhuǎn)化治療策略均可以選擇。

　　然而，如果采用腫瘤退縮分級(jí)（TRG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)病理學(xué)緩解率，在交界可切的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前治療中，無(wú)論是TRG1、TRG1~2還是TRG1~3，貝伐珠單抗轉(zhuǎn)化治療都顯著高于西妥昔單抗治療（MedOncol2015，32：182）。同樣在生存轉(zhuǎn)歸方面，S.Stremitzer等的研究表明，KRAS野生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前雙藥聯(lián)合貝伐珠單抗治療較西妥昔單抗可降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，顯著延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS，16.3個(gè)月對(duì)12.2個(gè)月，P=0.047），5年RFS前者為32%，后者為10%。這對(duì)初始不可切除的右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的提示為，在長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸方面，或許應(yīng)選擇基于貝伐珠單抗的方案。

　　進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療未必都能使患者獲得手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)，應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI方案的CELIM研究中R0切除率為34%，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案的GONO研究R0切除率為40%。如果轉(zhuǎn)化治療失敗，盡可能延長(zhǎng)患者的生存是姑息治療方案選擇的關(guān)鍵。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)：較單純化療，貝伐珠單抗能優(yōu)化(K)RAS野生型mCRC患者總生存。

　　對(duì)于RAS/BRAF野生型右半結(jié)腸mCRC患者，F(xiàn)IRE-3研究顯示，貝伐珠單抗較西妥昔單抗有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存（9.6個(gè)月對(duì)7.8個(gè)月，P=0.046）；CALGB80405研究中應(yīng)用貝伐珠單抗治療的KRAS野生型患者PFS也較長(zhǎng)（P值未提及）。多項(xiàng)研究表明，左右半對(duì)于西妥昔單抗的總生存（OS）獲益有較大影響，左側(cè)獲益較右側(cè)更大。而左右半對(duì)于貝伐珠單抗的OS則無(wú)顯著影響。FIRE-3和CALGB80405研究均顯示，在(K)RAS野生型右半結(jié)腸mCRC患者中，貝伐珠單抗組的OS均較西妥昔單抗組有延長(zhǎng)的趨勢(shì)或優(yōu)于后者。因此，2017年美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)腸癌指南更新版中，無(wú)論是轉(zhuǎn)化治療還是一線治療，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑的推薦僅限于左半RAS野生型，而對(duì)貝伐珠單抗的推薦則未限定左右半。

　　小結(jié)

　　“左右半”是結(jié)直腸癌區(qū)別于其他癌種的特殊話題。對(duì)于（K）RAS野生型右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，研究證實(shí)，基于貝伐珠單抗方案的ORR與基于西妥昔單抗的方案相似，而PFS、OS有延長(zhǎng)的趨勢(shì)或顯著性差異。因此，無(wú)論是為了爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化治療成功還是轉(zhuǎn)化治療失敗后的姑息治療，基于貝伐珠單抗的方案均是更為適宜的選擇。