因國(guó)家或地區(qū)的不同，感染性疾病的病原學(xué)差別巨大，每個(gè)地域廣大、人口眾多的國(guó)家都應(yīng)有自己獨(dú)立的指南，決不能照搬其他任何指南。

　　如引起關(guān)注的2016年美國(guó)醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)指南最重要的修改有3條，一是徹底否定了醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎(HCAP)這一概念，其余2條則分別強(qiáng)調(diào)單藥和短療程治療。第一條等于糾正自己的錯(cuò)誤，我們舉雙手贊成。對(duì)第二和第三條筆者仍存疑慮，也不符合國(guó)外多個(gè)專(zhuān)家共識(shí)規(guī)定及臨床用藥現(xiàn)狀，在臨床實(shí)踐時(shí)一定要區(qū)別對(duì)待。

　　又如該指南第13條指出要按藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)特點(diǎn)用藥，卻僅強(qiáng)調(diào)要縮短用藥間隔、連續(xù)輸注，根本沒(méi)提到濃度依賴(lài)藥物如何應(yīng)用，很容易給人以無(wú)論何類(lèi)藥物，都要"連續(xù)輸注"的誤導(dǎo)。這樣的疏忽，在如此權(quán)威的指南中是不應(yīng)出現(xiàn)的。不能否認(rèn)，國(guó)內(nèi)感染領(lǐng)域臨床研究還不夠深入，有影響的論文也不夠多，樣本量不足夠大，但因來(lái)源于本土，是以自己病原學(xué)特點(diǎn)為依據(jù)，其參考價(jià)值肯定比國(guó)外同類(lèi)研究結(jié)果更大。不能單單以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)理論來(lái)否定國(guó)內(nèi)的研究成果，主要依靠國(guó)外研究結(jié)果來(lái)制定指南，得出的結(jié)論必定是錯(cuò)誤的，會(huì)誤導(dǎo)臨床診治。

　　筆者從醫(yī)46年，先后主要專(zhuān)注于呼吸衰竭的機(jī)械通氣治療與下呼吸道感染的臨床研究。近20余年來(lái)，則把主要精力放在了以下呼吸道感染為主的感染性疾病的診治與病原學(xué)研究方面。筆者曾牽頭進(jìn)行了三項(xiàng)影響較大的全國(guó)性病原學(xué)調(diào)查，包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)與HAP兩項(xiàng)前瞻性研究和一項(xiàng)以10年為跨度的肺真菌病多中心回顧性調(diào)查。同時(shí)也參與了有關(guān)中國(guó)肺炎鏈球菌、肺炎支原體耐藥特點(diǎn)等研究。這些研究雖然樣本量不如國(guó)外大，也沒(méi)有能覆蓋所有國(guó)內(nèi)不同等級(jí)醫(yī)院，但仍具有不可取代的重要參考價(jià)值，也是目前為止國(guó)內(nèi)下呼吸道感染領(lǐng)域最具影響力的一組研究，成為國(guó)內(nèi)制定相關(guān)指南的最重要參考依據(jù)之一。

　　我國(guó)CAP研究結(jié)果與歐美國(guó)家指南的主要不同

　　2006年發(fā)表的我國(guó)首次較大規(guī)模多中心CAP病原學(xué)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)CAP病原學(xué)組成與美歐國(guó)家并無(wú)太大差別，但最重要的是，主要致病細(xì)菌——肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥率與耐藥程度均遠(yuǎn)高于美國(guó)。在選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物時(shí)，自然要有所不同。

　　2001年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)的CAP指南中規(guī)定，在門(mén)診接受治療的輕癥CAP應(yīng)首選新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或四環(huán)素類(lèi)藥物。后來(lái)的研究結(jié)果證明，我國(guó)肺炎鏈球菌介導(dǎo)的對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥基因多為Erm型，而美國(guó)多為Mef型。后者介導(dǎo)的耐藥往往為低程度，MIC值仍可在16mg/L以下。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在肺組織中的濃度為血中濃度的數(shù)倍，在美國(guó)仍可考慮應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療肺炎鏈球菌所致CAP。而前者介導(dǎo)的耐藥都為高度，MIC往往在64mg/L以上，體內(nèi)同樣不可能有效。也可能受到包括我們研究在內(nèi)不同結(jié)果的影響，ATS在2007年指南中作出了如下修正：如肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥率>25%或MIC≥16mg/L，就不再推薦選用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物。

　　近年來(lái)多項(xiàng)研究結(jié)果表明，在我國(guó)不僅肺炎鏈球菌，肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥率也很高，在臨床上會(huì)導(dǎo)致被迫更換以大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物為初始治療的藥物，并使發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng)。所以不同于國(guó)外指南，我們建議對(duì)肺炎支原體肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療，成人應(yīng)首選喹諾酮類(lèi)藥物，8歲以上兒童可選用四環(huán)素類(lèi)藥物。

　　至于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致CAP，我國(guó)只有個(gè)案報(bào)告，估計(jì)發(fā)病率在1%以下，所以我們?cè)诮?jīng)驗(yàn)性治療成人CAP時(shí)，并不建議要覆蓋社區(qū)獲得性MRSA。

　　另外，鑒于我國(guó)腸桿菌科細(xì)菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌)等對(duì)喹諾酮的耐藥率在50%左右，同時(shí)也有近50%產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)。因此，與國(guó)外不同，少數(shù)病例單用呼吸喹諾酮或第三代頭孢，甚至二者聯(lián)用都可能導(dǎo)致治療失敗。此時(shí)，可選用的藥物為碳青霉烯、酶抑制劑合劑、頭霉素、氧頭孢烯類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)(往往要聯(lián)合其他藥物)等。

　　將HAP分為早發(fā)與晚發(fā)是否正確

　　1995年ATS首次將HAP按發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)(≤5d)或晚發(fā)(>5d)，認(rèn)為早發(fā)者以肺炎鏈球菌等敏感菌為主，晚發(fā)者則以銅綠假單胞菌和MRSA等更常見(jiàn)，并據(jù)此建議經(jīng)驗(yàn)性選用不同的藥物。我國(guó)第一版HAP指南基本也沿用了這一觀點(diǎn)，但我們后來(lái)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果卻表明，在我國(guó)教學(xué)醫(yī)院HAP無(wú)論早發(fā)、晚發(fā)，常見(jiàn)的致病菌排序都是不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌(MRSA占大多數(shù))及肺炎克雷伯菌。這一結(jié)果被認(rèn)為與超過(guò)90%以上的入選患者在90d內(nèi)都曾接受過(guò)抗感染治療有關(guān)。同一研究結(jié)果也表明，HAP病死率也與早發(fā)、晚發(fā)并無(wú)關(guān)聯(lián)，而與是否為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)及疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。ATS和美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)最新一版HAP指南基本上已經(jīng)否定了早發(fā)、晚發(fā)這一概念，并明確將90d內(nèi)是否接受過(guò)抗感染藥物治療定為最重要的導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的危險(xiǎn)因素。而早發(fā)、晚發(fā)只在VAP中列為第4項(xiàng)可能與多藥耐藥有關(guān)的危險(xiǎn)因素。

　　如何看待HCAP等概念

　　國(guó)外提出HCAP概念的初衷可能是試圖在廣義CAP中篩選出細(xì)菌耐藥危險(xiǎn)因素，并區(qū)別性選擇適當(dāng)藥物治療。因中國(guó)的老人院等醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)與美國(guó)有本質(zhì)的區(qū)別，再加上后來(lái)的研究結(jié)果證實(shí)試圖依照HCAP這一概念篩選耐藥菌是失敗的，因此，國(guó)內(nèi)并沒(méi)有隨風(fēng)開(kāi)展HCAP研究及照搬這一概念。記得早在2012年前編寫(xiě)第二版《呼吸病學(xué)》之際，鐘南山院士曾問(wèn)我要不要寫(xiě)HCAP這一章，我"口出狂言"回答道"不用，再過(guò)幾年提出這一概念者，自己就會(huì)取消！"。終于，在ATS和IDSA制定的2016年指南中，作為一項(xiàng)最重要的修改，全體制定者無(wú)一例外，一致同意不再沿用HCAP這一概念。

　　ATS和IDSA指南也提出了機(jī)械通氣相關(guān)支氣管炎(VAT)這一非較"前沿"的概念，意圖可能在于盡早發(fā)現(xiàn)VAP，并能及時(shí)甚至提前治療，而新一版指南卻又認(rèn)為VAT無(wú)需治療。筆者一直認(rèn)為，VAT這一概念用中國(guó)最恰當(dāng)?shù)某烧Z(yǔ)來(lái)形容，就是"畫(huà)蛇添足"。誠(chéng)然，VAP的診斷有時(shí)會(huì)很困難，因?yàn)榇才訶線攝影不能拍側(cè)位，又受縱隔影的遮擋，即使有肺炎，也可能發(fā)現(xiàn)不了浸潤(rùn)影。另一方面，VAP患者做CT檢查有困難，也會(huì)有危險(xiǎn)，即使做了胸部CT檢查，早期肺炎的微小病變也難以發(fā)現(xiàn)。筆者的意見(jiàn)就是不提什么VAT，如果機(jī)械通氣的患者沒(méi)有條件進(jìn)行CT檢查，又有明確的下呼吸道感染表現(xiàn)，如發(fā)熱、膿性分泌物、痰培養(yǎng)細(xì)菌生長(zhǎng)、濕性啰音、白細(xì)胞增高及PCT檢查陽(yáng)性，并且又能除外其他部位感染的話，就應(yīng)臨床診斷為VAP，采取針對(duì)性治療。我相信大多數(shù)臨床醫(yī)生在實(shí)踐中也是這樣做的。我們并不承認(rèn)有VAT這一獨(dú)立疾病的存在。

　　耐藥不動(dòng)桿菌屬所致HAP應(yīng)如何治療

　　如前所述，在我國(guó)教學(xué)醫(yī)院引起HAP的前4位細(xì)菌排序?yàn)椴粍?dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌(MRSA為主)及肺炎克雷伯菌，其中耐藥最嚴(yán)重的當(dāng)屬不動(dòng)桿菌，對(duì)碳青霉烯的耐藥率達(dá)60%以上，且MIC值較高，很難選用碳青霉烯單獨(dú)或聯(lián)合治療。部分菌株可能對(duì)舒巴坦敏感，但也必須聯(lián)合其他藥物，所以不動(dòng)桿菌是我國(guó)最重要且治療最困難的HAP致病原。再加上到目前為止，黏菌素類(lèi)藥物在我國(guó)尚未重新獲得批準(zhǔn)，致使針對(duì)性治療耐藥不動(dòng)桿菌的藥物十分缺乏。替加環(huán)素雖然并沒(méi)有獲批為HAP的適應(yīng)證，但治療CAP已獲批準(zhǔn)，基于以上我國(guó)的特殊情況，替加環(huán)素已廣泛被超說(shuō)明書(shū)用于HAP的治療。

　　"為避免可能帶來(lái)的潛在害處"，美國(guó)在2016年指南中明確反對(duì)用說(shuō)明書(shū)推薦劑量的替加環(huán)素治療不動(dòng)桿菌屬所致的HAP，但并沒(méi)有提到如體外敏感、加大劑量或聯(lián)合用藥又如何。

　　首先，美國(guó)與中國(guó)不同，已有黏菌素類(lèi)藥物供選擇，其次不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯耐藥也不如我國(guó)這么嚴(yán)重。另外，筆者認(rèn)為這一觀點(diǎn)所依靠的證據(jù)嚴(yán)重不足：引用的主要有2篇文獻(xiàn)，一篇是觀察多種多耐藥菌所致HAP中替加環(huán)素與對(duì)照組的療效差別，其中不動(dòng)桿菌所致HAP只有67例，并且只在VAP兩組才有差別；另一篇是來(lái)自我國(guó)臺(tái)灣的研究，采取配對(duì)方法比較替加環(huán)素與黏菌素對(duì)多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致HAP的療效。結(jié)論是：經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)如選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的方案，病死率會(huì)高于黏菌素，但在替加環(huán)素MIC≤2mg/L時(shí)，兩組并無(wú)差別。

　　美國(guó)2016指南中提到的"潛在害處"，如果是指耐藥發(fā)展快和臟器損傷，我想黏菌素類(lèi)藥物照樣都有，甚至可能比替加環(huán)素更嚴(yán)重。筆者的觀點(diǎn)有異于制定指南的美國(guó)專(zhuān)家，認(rèn)為即使在美國(guó)，如果多黏菌素與替加環(huán)素兩個(gè)不同機(jī)制的藥物都能保留，多一些選擇，豈不更好。

　　肺真菌病回顧性流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的提示

　　以10年為跨度的多中心肺真菌病回顧性流行病學(xué)調(diào)查最重要的結(jié)果可列舉如下：(1)我國(guó)肺真菌病致病原初步排序?yàn)榍埂⒛钪榫?、隱球菌及肺孢子菌，念珠菌肺炎并不罕見(jiàn)；(2)呼吸科所見(jiàn)的肺曲霉病以亞急性、慢性為多，具有典型影像學(xué)改變者少，病程長(zhǎng)，全因死亡率低，僅為20%左右；(3)肺隱球菌病發(fā)病年齡較低，無(wú)免疫缺陷者多見(jiàn)，社區(qū)發(fā)病占大多數(shù)，全因病死率<5%。

　　以上結(jié)果與國(guó)外指南最大的不同是，念珠菌肺炎并非罕見(jiàn)。2009年IDSA念珠菌感染指南中明確提出念珠菌肺炎"非常罕見(jiàn)(veryuncommon)"。但我們的調(diào)查結(jié)果卻在肺真菌病中排列為第二致病原，占34.2%。需要指出的是，我們研究的入選標(biāo)準(zhǔn)與歐洲癌癥治療研究組織/真菌感染協(xié)作組(EORTC/MSG)制定的侵襲性真菌病共識(shí)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)稍有差別，那就是將痰與血培養(yǎng)都有念珠菌生長(zhǎng)的肺炎也包括在內(nèi)，這些患者中部分可能不是原發(fā)性念珠菌肺炎，而是菌血癥繼發(fā)的血型播散性念珠菌肺炎。但即使將這部分病例刪去，只留下與EORTC/MSG共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)完全吻合的病例，也占到肺真菌病的23.5%。在IDSA指南引用的一篇用來(lái)支持念珠菌肺炎罕見(jiàn)的文獻(xiàn)中，676例尸檢患者中肺炎254例，其中念珠菌肺炎36例，占尸檢總數(shù)的5.3%，肺炎的14%，這樣的比例怎能稱(chēng)為"非常罕見(jiàn)"？

　　筆者認(rèn)為，如果只以活檢或尸檢為最終診斷依據(jù)，因念珠菌肺炎病程較其他真菌性肺炎相對(duì)較短，某些病例也可能只表現(xiàn)為支氣管肺炎，且治療較肺曲霉病等更容易，所以，臨床選擇活檢的比例會(huì)遠(yuǎn)低于曲霉與隱球菌，再加上在臨床中多數(shù)病例可能因經(jīng)驗(yàn)性治療而治愈，并沒(méi)有留下組織學(xué)證據(jù)。事實(shí)是否確實(shí)如此，還有待設(shè)計(jì)更完善的前瞻性研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。

　　綜上所述，筆者認(rèn)為，我們對(duì)任何國(guó)外臨床指南都不能簡(jiǎn)單地照搬，必須根據(jù)中國(guó)實(shí)際情況加以必要的修正，相對(duì)于代謝性疾病等，感染性疾病的病原學(xué)差異巨大就顯得更為突出。

　　對(duì)國(guó)內(nèi)已較陳舊的指南適時(shí)進(jìn)行更新十分必要。筆者覺(jué)得與修改指南本身相比，提供指南修改的國(guó)內(nèi)證據(jù)更為重要，如二級(jí)及以下醫(yī)院HAP致病原排序與教學(xué)醫(yī)院有多大差別？是否基層醫(yī)院CAP中的肺炎鏈球菌真的像某些人想象的那樣會(huì)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物很敏感？這些關(guān)鍵、重要的問(wèn)題都在上了年紀(jì)的筆者任內(nèi)沒(méi)能得到解決，只能寄希望于年輕的同仁們。

　　與其競(jìng)相引用國(guó)外最時(shí)髦的術(shù)語(yǔ)和不太成熟的概念，不如頭腦清醒、腳踏實(shí)地多做一些本土的臨床研究工作，掌握到令人信服的第一手資料。