啟動臨床試驗！神藥（二甲雙胍）+神藥（PD-1抗體）=？

2017-02-20 來源：生物探索標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：近年來，有大量的證據(jù)表明，廣泛用于治療2型糖尿病的藥物二甲雙胍具有抗癌作用。目前，已有科學(xué)家開始研究將這款“神藥”應(yīng)用到癌癥免疫療法中。

　　近幾年，癌癥免疫療法的發(fā)展有目共睹，其中，以PD-1抗體為代表的免疫檢查點阻斷療法已經(jīng)被批準用于治療數(shù)種癌癥，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌以及尿路上皮癌。那么，當(dāng)這一改變癌癥治療的“黑科技”遇上“神藥”二甲雙胍，會擦出怎樣的火花呢？

　　神藥+神藥=？

　　近年來，有大量的證據(jù)表明，廣泛用于治療2型糖尿病的藥物二甲雙胍具有抗癌作用。目前，已有科學(xué)家開始研究將這款“神藥”應(yīng)用到癌癥免疫療法中。

　　今年1月，發(fā)表在CancerImmunologyResearch雜志上題為“EfficacyofPD-1BlockadeIsPotentiatedbyMetformin-InducedReductionofTumorHypoxia”的研究中，來自匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠改善免疫療法。用二甲雙胍治療小鼠腫瘤模型能夠?qū)е翽D-1阻斷介導(dǎo)的免疫療法響應(yīng)增強。

　　該研究發(fā)現(xiàn)，不同的腫瘤細胞系消耗氧氣以及產(chǎn)生缺氧環(huán)境的能力各有不同；其中，腫瘤的缺氧環(huán)境與它們對檢查點阻斷療法的敏感性相關(guān)。體內(nèi)和體外研究證實，二甲雙胍能夠抑制腫瘤細胞的氧氣消耗，降低瘤內(nèi)缺氧。雖然二甲雙胍單獨用藥對高度侵襲性的腫瘤幾乎沒有治療益處，但聯(lián)合二甲雙胍與PD-1阻斷療法能夠改善瘤內(nèi)T細胞功能以及腫瘤殺傷。

　　總結(jié)來說，該研究表明，腫瘤缺氧是阻礙免疫療法的一大障礙，重塑缺氧的腫瘤微環(huán)境具有使患者從對免疫療法耐受轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌驈拿庖忒煼ǐ@得臨床益處的潛能。同時，研究證實，二甲雙胍能夠通過降低腫瘤缺氧增強PD-1阻斷療法的療效。

　　二甲雙胍可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫力

　　除調(diào)節(jié)缺氧微環(huán)境外，2016年2月發(fā)表在PNAS雜志上題為“Immune-mediatedantitumoreffectbytype2diabetesdrug,metformin”的研究證實，二甲雙胍還可通過其它途徑影響癌癥免疫療法。該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠通過使耗竭CD8+T淋巴細胞恢復(fù)活力調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫力。

　　表達在腫瘤浸潤CD8+T淋巴細胞（tumorinfiltratingCD8+Tlymphocyte，CD8TIL）上的免疫檢查點分子（如PD-1、CTLA-4）與表達在癌細胞上的配體互相作用能夠抑制CD8TIL的抗癌作用。這一現(xiàn)象被稱為免疫耗竭（immune-exhaustion）。這一研究發(fā)現(xiàn)，CD8TIL是二甲雙胍的一個靶標(biāo)。免疫耗竭的CD8TIL具有多種細胞因子產(chǎn)生減少的特點，如IL-2、TNF-α和IFN-γ；隨后會經(jīng)歷細胞凋亡，而二甲雙胍具有阻斷腫瘤組織內(nèi)免疫耗竭的功能。

　　具體來說，在6種不同的腫瘤模型中，服用二甲雙胍的小鼠表現(xiàn)出了顯著的腫瘤生長抑制；同時，CD8TIL能夠抵抗細胞凋亡，而且開始產(chǎn)生多種細胞因子。這些小鼠二甲雙胍的血液濃度與每日服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的血液濃度幾乎相當(dāng)。因此，作者們認為，聯(lián)合二甲雙胍與其它免疫療法治療癌癥患者有望顯著改善療效，對患者疾病預(yù)后產(chǎn)生益處。

　　臨床試驗：二甲雙胍+nivolumab

　　這些動物模型研究成果表明，二甲雙胍有望幫助改善免疫療法的應(yīng)用。當(dāng)然，“神藥”的聯(lián)合究竟能否用于癌癥治療，只有臨床試驗才能給出答案。小編從ClinicalTrials.gov網(wǎng)站了解到，日前，美國西北大學(xué)聯(lián)合制藥巨頭BMS以及NCI已經(jīng)發(fā)起了一項臨床試驗，聯(lián)合PD-1抗體nivolumab與鹽酸二甲雙胍（MetforminHydrochloride）治療手術(shù)無法切除的III-IV期非小細胞肺癌患者。

　　該研究的目的是探究nivolumab聯(lián)合二甲雙胍治療晚期非小細胞肺癌患者的療效和安全性。BMS公司的nivolumab已被批準用于前文中介紹的多種癌癥類型。該試驗的發(fā)起者們相信，二甲雙胍具有免疫調(diào)節(jié)屬性，意味著它有望使癌癥免疫療法更好地發(fā)揮作用。