MM免疫治療時(shí)代已到來(lái)？

　　今年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)的MM熱點(diǎn)無(wú)疑是“免疫治療”。涉及到MM免疫治療的有一個(gè)專門的繼續(xù)教育專場(chǎng)、一個(gè)學(xué)術(shù)專場(chǎng)、以及大量的口頭和壁報(bào)摘要。研究?jī)?nèi)容范圍廣泛，從單克隆抗體類藥物（例如daratumumab，簡(jiǎn)稱DARA）到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、再到抗CD19的嵌合抗原受體基因工程修飾的T細(xì)胞（CAR-T）和T細(xì)胞受體（TCR）基因修飾T細(xì)胞、腫瘤T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞治療等。相信未來(lái)的5年將是MM免疫治療的爆發(fā)期，MM免疫治療的時(shí)代似乎已經(jīng)到來(lái)。

　　關(guān)于DARA的最新研究

　　DARA是抗CD38單克隆抗體，是今年ASH年會(huì)上的的熱門藥物。在會(huì)議的繼續(xù)教育專場(chǎng)和學(xué)術(shù)專場(chǎng)中，都專門介紹了DARA的臨床研究數(shù)據(jù)更新、不良反應(yīng)處理、以及潛在的抗腫瘤及耐藥機(jī)制。會(huì)議還進(jìn)一步更新了關(guān)于DARA兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）（POLLUX和CASTOR研究）的亞組分析結(jié)果。

　　POLLUX研究這是一項(xiàng)比較DARA聯(lián)合來(lái)那度胺/地塞米松（DRd）方案與來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）方案治療既往接受過(guò)至少1線治療的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的RCT研究。

　　研究者對(duì)其中接受過(guò)1～3線治療患者進(jìn)行的亞組分析顯示，與Rd相比較，DRd組無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期［未達(dá)到（NR）對(duì)18.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.36，95%可信區(qū)間（CI）0.26～0.49）］顯著改善，在細(xì)胞遺傳學(xué)高危組（NR對(duì)8.3個(gè)月，HR0.3，95%CI0.14～0.67），治療間隔期（TFI）>12個(gè)月組（NR對(duì)18.4個(gè)月，HR0.42，95%CI0.24～0.74）和難治性MM組（NR對(duì)10.3個(gè)月，HR0.42，95%CI0.25～0.72）中也是如此。同時(shí)，亞組分析還比較了既往不同藥物暴露組對(duì)DRd療效的影響，發(fā)現(xiàn)不論在既往硼替佐米暴露組或未暴露組或耐藥組，DRd都有著更好的PFS獲益。在來(lái)那度胺未暴露組，DRd的PFS期更長(zhǎng)（NR對(duì)17.1個(gè)月，HR0.37，95%CI0.25～0.52）。來(lái)那度胺暴露患者的DRd同樣具有PFS優(yōu)勢(shì)（NR對(duì)NR，HR0.45，95%CI0.20～0.99）。

　　CASTOR研究這是一項(xiàng)比較DARA聯(lián)合硼替佐米/地塞米松（DVd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）用于接受過(guò)≥1線治療的RRMM患者的RCT研究。亞組分析顯示，對(duì)于接受過(guò)1～3線治療的患者，不論其細(xì)胞遺傳學(xué)是否高危，DVd組都有著比Vd組更好的PFS獲益。而對(duì)于既往只接受過(guò)1線治療的MM患者，DVd組的PFS期明顯長(zhǎng)于Vd組（NR對(duì)7.5個(gè)月，HR0.31，95%CI0.18～0.52）。另外，為了減輕靜脈用DARA的注射反應(yīng)，會(huì)議上還報(bào)告了皮下注射DARA的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，提示皮下聯(lián)合透明質(zhì)酸酶注射DARA，可以獲得與靜脈用DARA相似的血藥濃度，同時(shí)還有著更低的注射不良反應(yīng)率。

　　CAR-T治療

　　抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T治療是本次年會(huì)上的另1個(gè)“明星產(chǎn)品”。

　　在去年ASH年會(huì)上，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的科亨德費(fèi)爾（Kochenderfer）教授應(yīng)用BCMA-CAR-T治療RRMM的劑量遞增Ⅰ期研究是最新揭曉臨床研究（LBA）之一［近期12例患者的數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表在《血液》（Blood）雜志上］，在今年ASH年會(huì)上，研究者進(jìn)一步更新了16例RRMM患者的治療數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，盡管小劑量組（CAR-T細(xì)胞數(shù)0.3～1.0×106/kg）的療效有限，但是在3×106/kg組中，1/4的患者獲得了8個(gè)月的非常好的部分緩解（VGPR），在9×106/kg組的6例患者中，全部都獲得了部分緩解（PR）或PR以上的療效，包括1例嚴(yán)格的完全緩解（sCR），達(dá)17個(gè)月，3例VGPR（56+、6+和2+個(gè)月）、1例PR（6+個(gè)月）。

　　另外，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的科恩（Cohen）教授也介紹了他們利用完全人源化BCMA-CAR-T治療RRMM的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)。6例既往接受過(guò)4～11線治療的高度難治性MM患者接受了CAR-T細(xì)胞數(shù)1～5×108/kg治療，5例發(fā)生不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），1例發(fā)生可逆性的后循環(huán)腦病。療效方面，1例獲得了7+個(gè)月的sCR，1例獲得VGPR（5個(gè)月后出現(xiàn)BCMA陰性的MM復(fù)發(fā)），2例輕微緩解（MR）。

　　在本次會(huì)議上，還有一些針對(duì)CAR-T進(jìn)行不同修飾以提高療效和不良反應(yīng)的報(bào)告，例如，對(duì)抗原識(shí)別區(qū)的人源化修飾以降低免疫原性從而提高CAR-T的體內(nèi)半衰期。同樣，會(huì)議上還有其他一些涉及到腫瘤T淋巴細(xì)胞和TCR基因修飾T細(xì)胞（例如增強(qiáng)NY-ESO1親和力的TCR基因修飾T細(xì)胞）等其他細(xì)胞治療方式的早期研究數(shù)據(jù)。

　　核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑selinexor對(duì)高度耐藥的MM有效

　　核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（XPO1）控制細(xì)胞核和胞漿之間蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)絕大多數(shù)的抑癌蛋白、糖皮質(zhì)激素受體以及致癌蛋白mRNA。在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了XPO1的高表達(dá)。Selinexor是第1代的小分子的、口服的XPO1選擇性抑制劑。通過(guò)抑制XPO1蛋白，selinexor可以誘導(dǎo)抑癌蛋白在細(xì)胞核內(nèi)的蓄積并活化，從而抑制NF-kB活性，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)selinexor對(duì)于多種血液腫瘤和實(shí)體瘤都有明確的抗腫瘤作用。

　　在今年ASH年會(huì)上，賓夕法尼亞大學(xué)的福格爾（Vogl）教授等報(bào)告了selinexor聯(lián)合地塞米松治療至少四重耐藥［對(duì)硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米（carfilzomib）和泊馬度胺（pomalidomide）耐藥］MM患者的前瞻性、Ⅱ期多中心研究（STORM）的結(jié)果。

　　研究共納入了79例患者，包括48例四重耐藥以及31例五重耐藥（對(duì)硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米和泊馬度胺和DARA耐藥）患者。中位既往治療數(shù)為7種（3～17種）。所有患者都接受了每周兩次selinexor80mg口服，每療程總共6～8個(gè)劑量和每周兩次20mg地塞米松，每28天為1個(gè)療程。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。次要終點(diǎn)包括PFS和總生存（OS）。研究發(fā)現(xiàn)selinexor的常見治療相關(guān)不良事件（AE）包括：血液學(xué)AE，表現(xiàn)為血小板減少（72%，3～4級(jí)58%）、貧血（48%，3級(jí)25%）和粒細(xì)胞減少（29%，≥3級(jí)21%）；非血液學(xué)AE，表現(xiàn)為惡心（72%，3級(jí)6%）、乏力（62%，3級(jí)14%）、食欲不振（49%，3級(jí)3%）、嘔吐（43%，3級(jí)4%）、無(wú)癥狀性低鈉血癥（42%，3級(jí)20%）、腹瀉（42%，3級(jí)5%）和體重下降（33%，3級(jí)1%）。70例患者已經(jīng)停止了治療，停藥原因包括：疾病進(jìn)展（73%）、AE（17%）、醫(yī)生/患者意愿（1%）和6例死亡。在可評(píng)價(jià)療效的78例患者中，ORR為21%，包括5%VGPR。四重耐藥和五重耐藥患者的ORR分別為21%和20%；其中17例細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊叩腛RR為35%。所有患者的臨床獲益率（療效≥MR）為33%，其中四重和五重耐藥患者分別為29%和40%。所有患者的中位OS期為9.3個(gè)月，≥MR患者的OS期尚未達(dá)到（>11個(gè)月），而未緩解者的OS期為5.7個(gè)月。所有患者的中位PFS期為2.3個(gè)月，≥MR患者的PFS期為5.5個(gè)月。已到來(lái)？

　　今年美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)的MM熱點(diǎn)無(wú)疑是“免疫治療”。涉及到MM免疫治療的有一個(gè)專門的繼續(xù)教育專場(chǎng)、一個(gè)學(xué)術(shù)專場(chǎng)、以及大量的口頭和壁報(bào)摘要。研究?jī)?nèi)容范圍廣泛，從單克隆抗體類藥物（例如daratumumab，簡(jiǎn)稱DARA）到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、再到抗CD19的嵌合抗原受體基因工程修飾的T細(xì)胞（CAR-T）和T細(xì)胞受體（TCR）基因修飾T細(xì)胞、腫瘤T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞治療等。相信未來(lái)的5年將是MM免疫治療的爆發(fā)期，MM免疫治療的時(shí)代似乎已經(jīng)到來(lái)。

　　關(guān)于DARA的最新研究

　　DARA是抗CD38單克隆抗體，是今年ASH年會(huì)上的的熱門藥物。在會(huì)議的繼續(xù)教育專場(chǎng)和學(xué)術(shù)專場(chǎng)中，都專門介紹了DARA的臨床研究數(shù)據(jù)更新、不良反應(yīng)處理、以及潛在的抗腫瘤及耐藥機(jī)制。會(huì)議還進(jìn)一步更新了關(guān)于DARA兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）（POLLUX和CASTOR研究）的亞組分析結(jié)果。

　　POLLUX研究這是一項(xiàng)比較DARA聯(lián)合來(lái)那度胺/地塞米松（DRd）方案與來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）方案治療既往接受過(guò)至少1線治療的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的RCT研究。

　　研究者對(duì)其中接受過(guò)1～3線治療患者進(jìn)行的亞組分析顯示，與Rd相比較，DRd組無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期［未達(dá)到（NR）對(duì)18.4個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.36，95%可信區(qū)間（CI）0.26～0.49）］顯著改善，在細(xì)胞遺傳學(xué)高危組（NR對(duì)8.3個(gè)月，HR0.3，95%CI0.14～0.67），治療間隔期（TFI）>12個(gè)月組（NR對(duì)18.4個(gè)月，HR0.42，95%CI0.24～0.74）和難治性MM組（NR對(duì)10.3個(gè)月，HR0.42，95%CI0.25～0.72）中也是如此。同時(shí)，亞組分析還比較了既往不同藥物暴露組對(duì)DRd療效的影響，發(fā)現(xiàn)不論在既往硼替佐米暴露組或未暴露組或耐藥組，DRd都有著更好的PFS獲益。在來(lái)那度胺未暴露組，DRd的PFS期更長(zhǎng)（NR對(duì)17.1個(gè)月，HR0.37，95%CI0.25～0.52）。來(lái)那度胺暴露患者的DRd同樣具有PFS優(yōu)勢(shì)（NR對(duì)NR，HR0.45，95%CI0.20～0.99）。

　　CASTOR研究這是一項(xiàng)比較DARA聯(lián)合硼替佐米/地塞米松（DVd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）用于接受過(guò)≥1線治療的RRMM患者的RCT研究。亞組分析顯示，對(duì)于接受過(guò)1～3線治療的患者，不論其細(xì)胞遺傳學(xué)是否高危，DVd組都有著比Vd組更好的PFS獲益。而對(duì)于既往只接受過(guò)1線治療的MM患者，DVd組的PFS期明顯長(zhǎng)于Vd組（NR對(duì)7.5個(gè)月，HR0.31，95%CI0.18～0.52）。另外，為了減輕靜脈用DARA的注射反應(yīng)，會(huì)議上還報(bào)告了皮下注射DARA的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，提示皮下聯(lián)合透明質(zhì)酸酶注射DARA，可以獲得與靜脈用DARA相似的血藥濃度，同時(shí)還有著更低的注射不良反應(yīng)率。

　　CAR-T治療

　　抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T治療是本次年會(huì)上的另1個(gè)“明星產(chǎn)品”。

　　在去年ASH年會(huì)上，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的科亨德費(fèi)爾（Kochenderfer）教授應(yīng)用BCMA-CAR-T治療RRMM的劑量遞增Ⅰ期研究是最新揭曉臨床研究（LBA）之一［近期12例患者的數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表在《血液》（Blood）雜志上］，在今年ASH年會(huì)上，研究者進(jìn)一步更新了16例RRMM患者的治療數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，盡管小劑量組（CAR-T細(xì)胞數(shù)0.3～1.0×106/kg）的療效有限，但是在3×106/kg組中，1/4的患者獲得了8個(gè)月的非常好的部分緩解（VGPR），在9×106/kg組的6例患者中，全部都獲得了部分緩解（PR）或PR以上的療效，包括1例嚴(yán)格的完全緩解（sCR），達(dá)17個(gè)月，3例VGPR（56+、6+和2+個(gè)月）、1例PR（6+個(gè)月）。

　　另外，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的科恩（Cohen）教授也介紹了他們利用完全人源化BCMA-CAR-T治療RRMM的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)。6例既往接受過(guò)4～11線治療的高度難治性MM患者接受了CAR-T細(xì)胞數(shù)1～5×108/kg治療，5例發(fā)生不同程度的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），1例發(fā)生可逆性的后循環(huán)腦病。療效方面，1例獲得了7+個(gè)月的sCR，1例獲得VGPR（5個(gè)月后出現(xiàn)BCMA陰性的MM復(fù)發(fā)），2例輕微緩解（MR）。

　　在本次會(huì)議上，還有一些針對(duì)CAR-T進(jìn)行不同修飾以提高療效和不良反應(yīng)的報(bào)告，例如，對(duì)抗原識(shí)別區(qū)的人源化修飾以降低免疫原性從而提高CAR-T的體內(nèi)半衰期。同樣，會(huì)議上還有其他一些涉及到腫瘤T淋巴細(xì)胞和TCR基因修飾T細(xì)胞（例如增強(qiáng)NY-ESO1親和力的TCR基因修飾T細(xì)胞）等其他細(xì)胞治療方式的早期研究數(shù)據(jù)。

　　核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑selinexor對(duì)高度耐藥的MM有效

　　核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（XPO1）控制細(xì)胞核和胞漿之間蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)絕大多數(shù)的抑癌蛋白、糖皮質(zhì)激素受體以及致癌蛋白mRNA。在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了XPO1的高表達(dá)。Selinexor是第1代的小分子的、口服的XPO1選擇性抑制劑。通過(guò)抑制XPO1蛋白，selinexor可以誘導(dǎo)抑癌蛋白在細(xì)胞核內(nèi)的蓄積并活化，從而抑制NF-kB活性，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)selinexor對(duì)于多種血液腫瘤和實(shí)體瘤都有明確的抗腫瘤作用。

　　在今年ASH年會(huì)上，賓夕法尼亞大學(xué)的福格爾（Vogl）教授等報(bào)告了selinexor聯(lián)合地塞米松治療至少四重耐藥［對(duì)硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米（carfilzomib）和泊馬度胺（pomalidomide）耐藥］MM患者的前瞻性、Ⅱ期多中心研究（STORM）的結(jié)果。

　　研究共納入了79例患者，包括48例四重耐藥以及31例五重耐藥（對(duì)硼替佐米、來(lái)那度胺、卡非佐米和泊馬度胺和DARA耐藥）患者。中位既往治療數(shù)為7種（3～17種）。所有患者都接受了每周兩次selinexor80mg口服，每療程總共6～8個(gè)劑量和每周兩次20mg地塞米松，每28天為1個(gè)療程。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。次要終點(diǎn)包括PFS和總生存（OS）。研究發(fā)現(xiàn)selinexor的常見治療相關(guān)不良事件（AE）包括：血液學(xué)AE，表現(xiàn)為血小板減少（72%，3～4級(jí)58%）、貧血（48%，3級(jí)25%）和粒細(xì)胞減少（29%，≥3級(jí)21%）；非血液學(xué)AE，表現(xiàn)為惡心（72%，3級(jí)6%）、乏力（62%，3級(jí)14%）、食欲不振（49%，3級(jí)3%）、嘔吐（43%，3級(jí)4%）、無(wú)癥狀性低鈉血癥（42%，3級(jí)20%）、腹瀉（42%，3級(jí)5%）和體重下降（33%，3級(jí)1%）。70例患者已經(jīng)停止了治療，停藥原因包括：疾病進(jìn)展（73%）、AE（17%）、醫(yī)生/患者意愿（1%）和6例死亡。在可評(píng)價(jià)療效的78例患者中，ORR為21%，包括5%VGPR。四重耐藥和五重耐藥患者的ORR分別為21%和20%；其中17例細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊叩腛RR為35%。所有患者的臨床獲益率（療效≥MR）為33%，其中四重和五重耐藥患者分別為29%和40%。所有患者的中位OS期為9.3個(gè)月，≥MR患者的OS期尚未達(dá)到（>11個(gè)月），而未緩解者的OS期為5.7個(gè)月。所有患者的中位PFS期為2.3個(gè)月，≥MR患者的PFS期為5.5個(gè)月。