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細胞凋亡關(guān)鍵分子caspase-3 促進癌癥發(fā)生

2015-04-21 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:最近,來自美國杜克大學醫(yī)學中心皮膚病科的Chuan-YuanLi課題組在《mocelularcell》發(fā)表了他們對于caspase-3在癌變過程中的作用機制的研究。

  細胞凋亡是多細胞生物細胞死亡的經(jīng)典途徑之一。在早期發(fā)育時期,細胞凋亡可以清除那些衰老的,或收到損傷的細胞群體,在后期細胞凋亡可以維持機體的穩(wěn)態(tài)平衡。通常認為細胞凋亡是一類抗癌癥的生物過程,因為它會將DNA受損的細胞及時清除。(我們都知道DNA受到損傷是細胞癌變的關(guān)鍵步驟)然而越來越多的證據(jù)表明細胞凋亡與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系并沒有那么簡單。一些研究表明細胞凋亡中的關(guān)鍵蛋白能夠促進癌癥的發(fā)生。比如一類叫做Fas的死亡受體,小鼠敲除實驗證明缺失了Fas的小鼠其癌化效率變慢了。另外一項研究發(fā)現(xiàn)在頭頸癌以及乳腺癌患者中caspase-3的表達量異常的高,而內(nèi)在的原因未知。

  最近,來自美國杜克大學醫(yī)學中心皮膚病科的Chuan-YuanLi課題組在《mocelularcell》發(fā)表了他們對于caspase-3在癌變過程中的作用機制的研究。

  首先,作者使用caspase-3EGFP報告基因轉(zhuǎn)入人源乳腺表皮細胞MCF10A中。之后通過高強度的輻射使這些細胞DNA受損。結(jié)果顯示,在照射過后的細胞中出現(xiàn)了高強度的GFP表達,標志著caspase-3的表達。之后,作者通過流式分選的方法將細胞愛找GFP表達強度的不同分為高表達組與低表達組。結(jié)果顯示,在高表達組中,盡管caspase-3的切割以及細胞色素C的釋放是非常強的效應(yīng),但這部分細胞卻并沒有出現(xiàn)任何凋亡的表型。這一結(jié)果與我們一貫的認識不同。進一步的輻射與流式分析,作者發(fā)現(xiàn)根據(jù)輻照強度的不斷升高,細胞的caspase-表達量也不斷上升。以上這些結(jié)果說明非致死性的輻照能夠引起caspase-3的表達。

  以上這一實驗結(jié)果讓作者們不禁要問:究竟輻照后的細胞基因組出現(xiàn)了怎樣的變化使得這些細胞對于caspase-3的致死效應(yīng)不再敏感?作者因此檢測了輻照后細胞的基因組變化。結(jié)果顯示,輻照造成了明顯的基因雙鏈斷裂(DSB)現(xiàn)象,這這一效應(yīng)的強度與caspase-3的表達量存在明顯的相關(guān)性。如果認為將caspase-3的表達量降低后,將會抑制DSB的強度。后續(xù)的實驗證明了即使在沒有凋亡信號存在下,依靠caspase-3的活化也能造成DSB的發(fā)生。這些結(jié)果共同說明了caspase-3在輻照引起的雙鏈斷裂效應(yīng)中的作用。另外,作者還使用了染色體偏差實驗證明了caspase-3介導輻照引起的染色體偏差的效應(yīng)。

  之后,作者利用體外的腫瘤生成模型檢測了casapse-3對癌癥發(fā)生的作用。他們將接受輻照并且流式篩選過的不同強度的MCF10A細胞在軟膠上自由生長。結(jié)果顯示:具有高caspase-3的表達量的細胞群落形成速率要高于低表達量細胞群。后續(xù)的實驗進一步驗證了這一結(jié)果。此外,作者將野生型與caspase-3敲低型的MCF10A細胞植入裸鼠體內(nèi),結(jié)果顯示野生型細胞形成腫瘤的概率為60%(6/10),而敲低組中沒有一例腫瘤形成的例子。

  由于endoG是caspase-3介導的凋亡信號的關(guān)鍵下游分子。在靜息狀態(tài)下,EndoG停留在線粒體中,而在caspase-3活化后,EndoG進入細胞核執(zhí)行DNA切割的作用。實驗顯示,在沒有經(jīng)過輻射時,endoG確實停留在線粒體周圍,當收到輻照后,endoG進入細胞核中。而如果認為干涉caspase-3的表達量或活性,將會抑制endoG的入核。后續(xù)的shRNA實驗證明了endoG對于DSB的重要作用。因此,作者認為endoG可能是caspase-3在腫瘤發(fā)生過程中的重要下游效應(yīng)分子。

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