同許多其他類型的腫瘤一樣，乳腺癌腫瘤同樣具有高度異質(zhì)性。不過，所有的乳腺癌腫瘤都有一個共同的來源，那就是乳腺癌干細胞。同其他腫瘤干細胞一樣，乳腺癌干細胞不僅會產(chǎn)生癌細胞，還與癌細胞對化療和放療發(fā)展出抗性的過程有關。因此，如果能找到一種阻止乳腺癌干細胞產(chǎn)生癌細胞的方法，那么就有望用于所有乳腺癌患者的治療。

　　來自美國奧古斯塔大學（AugustaUniversity）的科學家最近就找到了這樣的一種方法，它利用了兩種已被投入使用的化療藥物——五氮雜胞苷(5-azacytidine)和丁酸鹽（butyrate）。研究表明，兩者共同使用時可顯著減少乳腺癌干細胞的數(shù)量，并提高乳腺癌模型小鼠的存活率，而其中任一種在單獨使用時均起不到上述明顯的效果。同時，在人類乳腺癌細胞系的試驗中，這一抑癌效果也得到了驗證。難能可貴的是，目前大多數(shù)的化療手段均不能作用于產(chǎn)生腫瘤的源頭——腫瘤干細胞。

　　事實上，這兩種藥物現(xiàn)有的用途在于通過聯(lián)合作用以提高另一種抗癌藥他莫昔芬（tamoxifen）的效果，用于治療雌激素受體陽性(estrogen-receptor-positive)乳腺癌。這種亞型約占所有乳腺癌病例總數(shù)的70%。他莫昔芬作為雌二醇競爭性拮抗劑，能與乳腺細胞的雌激素受體結(jié)合，從而抑制依賴雌激素生長的腫瘤細胞。這時，如果能同時加入使用五氮雜胞苷和丁酸鹽這兩種藥物，患者的腫瘤復發(fā)率就會顯著降低。

　　而這一最近發(fā)表在《CancerResearch》期刊上的研究則揭示了其背后的根本原因——這兩種化療藥物通過改變部分與細胞生長相關基因的表達，作用于至少兩種乳腺癌干細胞產(chǎn)生癌細胞的關鍵過程。這兩種過程均涉及到了表觀遺傳調(diào)控機制中的重要酶，包括DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)和去乙酰化酶（HDAC）。

　　其中，五氮雜胞苷是DNMT1的抑制劑，而DNMT1對于維持健康乳腺細胞和腫瘤干細胞的功能都至關重要。不過，DNMT1在乳腺癌細胞中的表達量要比健康組織高得多，而過高水平的DNMT1將會抑制ISL1基因的表達。ISL1基因能夠起到抑制腫瘤的作用，并可控制腫瘤干細胞的行為。因此，使用五氮雜胞苷將可在某種程度上恢復ISL1基因的表達，以起到其抑癌效果。

　　另一方面，丁酸鹽是HDAC的抑制劑，能夠有效抑制RAD51AP1和SPC25兩種信號分子的表達。這兩種蛋白本是用來修復可引起致癌突變的DNA損傷的。然而，一旦癌變已經(jīng)發(fā)生，這兩者便會加速癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移，而丁酸鹽在這里便可有效抑制這一過程。

　　此外，這項研究還進一步支持了腫瘤干細胞作為癌癥治療靶點的潛在價值。這些干細胞原本可以產(chǎn)生乳腺中的健康組織。然而，在衰老和致癌物等內(nèi)外因素的影響下，這些干細胞經(jīng)歷了表觀遺傳修飾，使得基因表達譜發(fā)生改變，便開始產(chǎn)生癌細胞以及肌上皮細胞等異常細胞類型。值得注意的是，在已經(jīng)癌變的狀態(tài)下，這樣的肌上皮細胞可導致乳腺癌細胞在全身擴散。

　　有趣的事，既然腫瘤干細胞可以由于表觀遺傳修飾而產(chǎn)生，我們也就可能類似地通過表觀遺傳學的手段將其“調(diào)回去”，而這就是五氮雜胞苷和丁酸兩種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的價值所在。