Caspase11切割gasderminD引發(fā)“細(xì)胞焦亡”

2015-11-12 來(lái)源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：最近，來(lái)自UCSF的VishvaMDixit研究組與來(lái)自NIBS的邵峰研究組分別發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)炎性caspase的關(guān)鍵性底物：gasderminD，該蛋白的切割能夠引發(fā)細(xì)胞焦亡事件的發(fā)生。

　　炎性caspase家族蛋白——包括caspase1，4，5，11（其中4，5存在于人中），對(duì)于免疫反應(yīng)的信號(hào)傳遞起到了關(guān)鍵的作用。它們是組成"炎癥小體"（inflammasome）的重要元件，后者介導(dǎo)了多種促炎性分子（pro-IL-1beta，pro-IL-18）的表達(dá)與分泌。

　　炎性caspase同時(shí)還參與了一類(lèi)叫做"細(xì)胞焦亡"的事件的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證明，革蘭氏陰性菌中的脂多糖（LPS）能夠激活宿主體內(nèi)caspase1或者caspace4，5活性，也有實(shí)驗(yàn)證明caspase4，5，11能夠與LPS直接結(jié)合。這些炎性caspase的激活能夠促進(jìn)細(xì)胞焦亡事件的發(fā)生，同時(shí)能夠激活NLRP3炎癥小體，并引發(fā)熱休克癥狀。然而，炎性caspase究竟是如何調(diào)節(jié)這些細(xì)胞事件至今仍然有待解決。

　　最近，來(lái)自UCSF的VishvaMDixit研究組與來(lái)自NIBS的邵峰研究組分別發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)炎性caspase的關(guān)鍵性底物：gasderminD，該蛋白的切割能夠引發(fā)細(xì)胞焦亡事件的發(fā)生。

　　其中，Dixit等人利用正向遺傳學(xué)的手段對(duì)小鼠進(jìn)行了大規(guī)模的基因誘變，并從中篩選能夠抑制caspase11信號(hào)通路的基因。該基因名為Gsdmd，存在一個(gè)105位的異亮氨酸到賴(lài)氨酸的突變。他們發(fā)現(xiàn)這一突變體小鼠不能夠正常發(fā)生細(xì)胞焦亡，而且在轉(zhuǎn)染LPS后也不能夠正常產(chǎn)生IL-1β。邵峰等人則利用crispr-cas9技術(shù)通過(guò)體外的敲除試驗(yàn)鎖定了關(guān)鍵性的蛋白——gasderminD。

　　之后，兩個(gè)組都對(duì)這一蛋白進(jìn)行小鼠基因敲除，并證明該蛋白確實(shí)參與了caspase-11依賴(lài)性的細(xì)胞焦亡。邵峰等人來(lái)證明gasderminD與細(xì)胞壞死性希望以及細(xì)胞凋亡過(guò)程均沒(méi)有必然聯(lián)系。

　　為了進(jìn)一步探究gasderminD是如何影響細(xì)胞焦亡的發(fā)生，兩個(gè)研究組利用一系列生化實(shí)驗(yàn)證明caspase11能夠特異性地在Asp276，Gly277位點(diǎn)之間對(duì)gasderminD進(jìn)行切割，從而產(chǎn)生N端30kDa左右的蛋白以及C端22kDa左右的蛋白。其中N端的蛋白是引發(fā)細(xì)胞焦亡的活性元件，而C端則對(duì)gasderminD的切割起到了抑制的作用。作者通過(guò)將gasderminD進(jìn)行突變使其不能被正常切割，結(jié)果顯示該突變的蛋白不能引發(fā)細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

　　邵峰等人還鑒定出了除gasderminD以外，同一家族的其它不能被caspase切割的蛋白。由于gasderminD也能夠被caspase1切割，因此邵峰等人認(rèn)為gasderminD還參與了經(jīng)典的炎癥小體引發(fā)的細(xì)胞焦亡。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了他們的猜想。最終，Dixit等人對(duì)野生型小鼠，gasderminD敲除小鼠以及caspase11敲除小鼠進(jìn)行LPS誘導(dǎo)熱休克模型試驗(yàn)。結(jié)果顯示，gasderminD敲除小鼠能夠免受LPS引發(fā)的熱休克致死效應(yīng)，與caspase11敲除小鼠表型一致。這一結(jié)果也符合之間的假設(shè)。

　　gasderminD的發(fā)現(xiàn)為細(xì)胞死亡領(lǐng)域的研究開(kāi)辟了新的視野。目前已知有100多種蛋白能夠被caspase1切割，對(duì)這些蛋白的研究可能會(huì)有其它新的發(fā)現(xiàn)。

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