過敏性哮喘(allergicasthma)是一類由花粉、動物皮屑、塵螨等過敏原引發(fā)的以特異性免疫球蛋白E(sIgE)水平升高為主要特征的慢性過敏性疾病[1]，全球3億支氣管哮喘(哮喘)患者中約70%為過敏性哮喘[2]?？诜拔胩瞧べ|激素(ICS)、短效及長效β2-腎上腺素受體激動劑(LABA)以及白三烯調節(jié)劑(LTM)是臨床常用治療藥物，盡管大部分哮喘患者應用標準治療后癥狀明顯改善，但仍有部分患者的癥狀和急性發(fā)作得不到良好控制[3]。2015全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指出，對于依從性良好、吸入藥物操作正確的中重度過敏性哮喘患者，若經第4級治療[中高劑量ICS和(或)LABA＋緩解用藥]，癥狀和急性發(fā)作仍未良好控制時，應考慮在現(xiàn)有藥物基礎上加用抗IgE抗體進行治療。IgE在過敏性哮喘的炎癥機制中起著至關重要的作用，本文就抗IgE治療在過敏性哮喘治療中的長期有效性及安全性綜述如下。

一、IgE抗體在過敏性哮喘中的作用

IgE在過敏性哮喘的炎癥反應中發(fā)揮著非常重要的作用。當過敏原首次進入機體時，通過樹突狀細胞的遞呈引發(fā)一系列炎癥級聯(lián)反應，即Th2細胞誘導B細胞產生大量IgE抗體及炎癥因子(如IL-4、IL-5、IL-9及IL-13)，IgE抗體與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的IgE高親和力受體(FcεRI)結合形成FcεRI-IgE復合物[4]；過敏原再次進入機體時，可迅速與該復合物結合，致使組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質大量釋放，引起黏液分泌、氣道平滑肌收縮、血管通透性增高[4,5]；炎癥細胞在上述炎性介質的作用下又可級聯(lián)擴大IgE的生成，發(fā)生遲發(fā)相變態(tài)反應，加速哮喘進展[5]。而另有研究指出，特異性的IgE分子還可與樹突狀細胞結合，使其抗原遞呈作用加強，上調肥大細胞、嗜堿粒細胞表面的FcεRI受體表達[6]；有研究結果顯示，IgE可通過增加細胞外基質(ECM)導致氣道重塑，還參與病毒誘導的哮喘急性發(fā)作過程[7,8]。

二、抗IgE治療過敏性哮喘機制

早在20世紀90年代初期，就有學者提出抗IgE抗體可治療變態(tài)反應性疾病的觀點。2003年，抗IgE抗體奧馬珠單抗(omalizumab)最先由美國食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。奧馬珠單抗為抗IgE人源化單克隆抗體，95%的序列由人免疫球蛋白IgG1構成，僅5%為鼠源抗體互補決定區(qū)[9]。奧馬珠單抗可選擇性地與游離IgE的Cε3區(qū)結合(Cε3區(qū)是IgE與IgE受體α鏈結合的位點)，迅速降低血清游離IgE水平，競爭性地阻斷游離IgE與其受體FcεRI結合，抑制炎癥反應的擴大[6]。奧馬珠單抗還可以下調嗜堿粒細胞、肥大細胞表面的FcεRI水平，阻止上述細胞的激活及炎癥介質的釋放，繼而降低過敏性哮喘發(fā)作的可能，改善哮喘癥狀[6]。皮下注射奧馬珠單抗2h內，血清游離IgE水平較使用前下降99%，給藥3個月，嗜堿粒細胞表面的FcεRI水平可下調93%[6]；藥代動力學模型分析發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗治療期間，lgE生成下降速率為每年54%，總IgE水平于5年達到新的動態(tài)平衡，終止治療后IgE生成速度十分緩慢，大約需15年才能回到基線水平[10]。

三、抗IgE治療過敏性哮喘的臨床研究

抗lgE治療主要適用于血清總IgE高的過敏性哮喘患者，然而國內外指南對其具體適用人群的認識存在差異。2011年中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組提出其適用人群為血清IgE明顯增加的重度哮喘患者[11]；2015全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)推薦適用人群為聯(lián)用大劑量ICS和其他各種哮喘治療藥物仍未有效控制癥狀的患者(成人哮喘第5級)[12]；而2014歐洲呼吸學會(ERS)/美國胸科學會(ATS)則認為嚴重過敏性哮喘的成人或兒童均可建議進行奧馬珠單抗試驗性治療[13]。大量國際多中心臨床研究結果也均表明，對成人和兒童的嚴重過敏性哮喘治療，奧馬珠單抗均具有較好療效，不僅降低了哮喘急性發(fā)作率、急診率和住院率，還可長期改善肺功能并控制哮喘癥狀。

1．降低哮喘急性發(fā)作：

哮喘急性發(fā)作指喘息、氣短、胸部緊迫感等癥狀突然出現(xiàn)和(或)進行性加劇，因此急性發(fā)作需盡快判定氣流受限程度及早予以治療。一項為期2年的奧馬珠單抗療效觀察性研究(eXpeRience)發(fā)現(xiàn)，925例非控制持續(xù)過敏性哮喘患者，經奧馬珠單抗治療后，其急性發(fā)作率顯著下降，治療第24個月未出現(xiàn)急性發(fā)作的患者達到89.9%[14]。Busse等[15]指出這一作用效果可持續(xù)至停藥后，并證實停藥1年內無嚴重急性發(fā)作的患者比例約占50%。對于6～18歲過敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療60周，不僅能顯著降低患兒哮喘發(fā)作次數而且其哮喘季節(jié)性發(fā)作高峰也可被消除[16,17,18]。

2．改善肺功能及哮喘癥狀控制：

奧馬珠單抗能有效改善過敏性哮喘患者的肺功能并控制哮喘癥狀。一項多中心前瞻性研究結果顯示，未控制的嚴重過敏性哮喘患者，給予奧馬珠單抗治療后，F(xiàn)EV1較治療前提高13.7%(P<0.0001)、急性發(fā)作率降低74.9%、哮喘控制問卷(ACQ)評分降低43.7%[19]；西班牙的一項多中心、回顧性研究結果也證實了奧馬珠單抗的上述療效，患者治療5個月，與治療前比較，治療后肺功能顯著改善(FEV1分別為62.7%和70.8%)，口服糖皮質激素使用率也顯著降低(分別為47.7%和14.0%)[20]。對于6～18歲嚴重過敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療后1年其癥狀控制良好[18]，而Storms等[21]指出奧馬珠單抗的治療效果可持續(xù)至給藥結束后第6年。

3．減少糖皮質激素用量：

長期使用糖皮質激素類藥物治療會給患者及其家庭會帶來沉重的心理和經濟負擔，降低激素類藥物的使用量甚至停用，對于哮喘患者的管理至關重要。Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，7867例中、重度過敏性哮喘患者給予奧馬珠單抗治療2年內，ICS、LABA、LTM的使用劑量降低50%；eXpeRience研究也顯示，哮喘患者對糖皮質激素的需求率呈明顯下降趨勢(治療第16周、第8、12、18、24個月，需求率分別為28.6%、22.1%、17.2%、16.1%、15.2%和14.2%)[23]。德、法的一項研究證實，30.1%的重度過敏性哮喘患者經奧馬珠單抗治療后(治療周期>16周)，可停止使用糖皮質激素[24]。對于持續(xù)使用潑尼松龍的重癥哮喘兒童，每2周或每個月皮下注射奧馬珠單抗，潑尼松龍劑量可由20mg降低至5mg(P<0.0001)，與此同時，患兒的生命質量及肺功能也均得到提高[25]。

4．改善生命質量：

生命質量改善是反映疾病以及治療措施對軀體、心理和社會活動影響的綜合性指標，隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的改變，生命質量已成為評價藥物及其治療方案的一個重要參數。比利時一項多中心、觀察性研究(PERSIST)顯示，納入研究的158例重度持續(xù)過敏性哮喘患者，奧馬珠單抗治療前已給予大劑量ICS、LABA進行治療，但其哮喘癥狀依然無法得到有效控制，奧馬珠單抗治療后84.4%的患者生命質量得到了顯著改善(患者生命質量問卷綜合評分改善大于0.5分，P<0.001)[26]。Kardos等[27]指出奧馬珠單抗這一改善作用也會隨著治療時間的延長而顯著提高。奧馬珠單抗不僅可使70%重度未控制職業(yè)性哮喘患者繼續(xù)工作[28]，而且還可降低急診率及住院率[29]。

四、抗IgE治療的安全性

人源化奧馬珠單抗僅5%互補決定區(qū)來源于鼠抗IgE抗體，故其免疫原性被消除，不會引起機體明顯的免疫應答。奧馬珠單抗安全性薈萃分析顯示，其耐受性和安全性良好[30]。

1．腫瘤發(fā)生率：

為期5年的觀察性研究EXCEL共納入7800多例12歲以上的中、重度過敏性哮喘患者。奧馬珠單抗治療隊列(5007例)和未接受奧馬珠單抗治療隊列(2829例)在治療期間原發(fā)腫瘤發(fā)生率(1000人/年)相當，分別為16(95%CI為14.2～17.9)與19.1(95%CI為16.5～22.0)[31]。奧馬珠單抗相關的32項隨機對照研究也顯示，奧馬珠單抗組與安慰劑組原發(fā)腫瘤發(fā)生率(1000人/年)為4.14和4.45，惡性腫瘤發(fā)生的比值比為0.93(95%CI為0.39～2.27)，即哮喘患者經奧馬珠單抗治療并不會增加其腫瘤發(fā)生的風險[32]。

2．妊娠風險：

已有動物模型試驗證實奧馬珠單抗治療對妊娠及新生兒結局無影響，但相關臨床研究較少。一項前瞻性、觀察性研究(EXPECT)對暴露于奧馬珠單抗的孕婦進行研究，結果顯示，169名孕婦平均暴露8.8個月，分娩率為98%?？傮w而言，對于懷孕人群，奧馬珠單抗暴露并不會增加其妊娠風險[33]。

3．動脈血栓事件(ATE)：

將所有奧馬珠單抗治療8周以上的隨機雙盲研究進行匯總分析顯示：ATE發(fā)生率(1000人/年)奧馬珠單抗組為2.69，安慰劑組為2.58(比率比為1.13，95%CI為0.24～5.71)[34]。FDA不良事件報告系統(tǒng)對2004—2011年發(fā)生的ATE統(tǒng)計指出，與所有的哮喘治療藥物比較，奧馬珠單抗不增加ATE風險(比值比為1.09，95%CI為0.95～1.24)[35]。此外，另有研究證實，奧馬珠治療時，速發(fā)型過敏反應、蕁麻疹、嗜酸粒細胞增多綜合征均罕見[36]。

五、成本效益分析

Braunstahl等[37]報道了經奧馬珠單抗治療的876例未控制過敏哮喘患者，隨訪2年內，治療前與治療后相比醫(yī)療資源使用率下降，曠工率、曠課率均顯著下降。Lafeuille等[38]也指出，奧馬珠單抗治療的1年內，急診留觀率及住院率均顯著下降。eXpeRience研究對奧馬珠單抗相關的成本效益的分析結果顯示，奧馬珠單抗治療前后患者平均哮喘急性發(fā)作次數降低，分別為3.39次/年和1.07次/年，且奧馬珠單抗治療后患者的生命年(LYs)及質量調整生命年(QALY)分別增加了1.82年和1.46年，其增量成本效益比(ICER)為€38，371/QALY[39]。

六、展望

大量臨床研究均證實，在6歲及以上兒童或12歲及以上青少年和成人中，抗IgE治療可以顯著改善中、重度過敏性哮喘癥狀，減少糖皮質激素用量和急性發(fā)作，改善患者生命質量，而且奧馬珠單抗安全性好，不良反應率低，具有較好的成本效益。奧馬珠單抗作為目前唯一的IgE靶向生物制劑，已在全球92個國家應用。抗IgE治療的療效預測因子研究，對于更準確的定位適用人群頗具意義。此外，抗IgE在其他過敏性疾病領域也具有廣闊的前景，如過敏性鼻炎、變應性支氣管肺曲霉病(ABPA)、肥大細胞增生病、蕁麻疹血管性水腫等。而未來更強、更有效的抗IgE治療藥物(如QGE031)也在研發(fā)中，這無疑將為抗IgE藥物治療哮喘提供更有力的研究數據，并有望為今后IgE介導的相關疾病的治療帶來新的前景[40]。