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孟魯司特治療兒童哮喘臨床現(xiàn)狀與新進(jìn)展

2018-03-27 來源：健客社區(qū)  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：總結(jié)哮喘患者的氣道炎癥和氣道重塑可能同時(shí)存在。白三烯受體拮抗劑孟魯司特可能在補(bǔ)充抗炎及減輕氣道重塑方面發(fā)揮重要作用。
綜述目的白三烯在哮喘的發(fā)病過程中是一種強(qiáng)有力的炎性介質(zhì)，故白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）在哮喘的預(yù)防及治療方面有一定作用。
 
綜述方法對(duì)近期與孟魯司特和兒童哮喘等相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與回顧，總結(jié)孟魯司特治療兒童哮喘的臨床現(xiàn)狀和最新進(jìn)展。
 
最新進(jìn)展支氣管哮喘的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等，白三烯是其中一種較重要的炎性介質(zhì)。吸入激素治療并不能完全阻斷炎癥發(fā)生過程，而白三烯受體拮抗劑能有效抑制哮喘氣道炎癥，控制哮喘癥狀，從而補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素所不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外，白三烯受體拮抗劑孟魯司特亦具有明顯的逆轉(zhuǎn)氣道重塑作用。
 
總結(jié)哮喘患者的氣道炎癥和氣道重塑可能同時(shí)存在。白三烯受體拮抗劑孟魯司特可能在補(bǔ)充抗炎及減輕氣道重塑方面發(fā)揮重要作用。
 
引言
 
支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種以氣道高反應(yīng)性為特征的呼吸道慢性炎性反應(yīng)性疾病，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及許多炎癥細(xì)胞、炎性反應(yīng)介質(zhì)、細(xì)胞因子和化學(xué)因子等。而白三烯（leukotrien，LT）是哮喘發(fā)生發(fā)展過程中的重要炎性介質(zhì)，其不僅能促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞在呼吸道內(nèi)聚集，增加血管通透性和黏液分泌，還可以引起氣道平滑肌收縮，促進(jìn)呼吸道結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖，從而參與呼吸道炎性反應(yīng)及重塑的發(fā)生過程。
 
目前已有大量研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素不能有效抑制體內(nèi)LT的合成與釋放，而LT受體拮抗劑可競(jìng)爭(zhēng)性地與LT受體結(jié)合從而阻斷LT的作用過程，有效抑制哮喘氣道炎癥，控制哮喘癥狀，從而補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外，LT在氣道重塑方面也具有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。2006年新修訂的全球哮喘防治創(chuàng)議[1]（GlobalInitiativeforAsthma，GINA）指出，除吸入性糖皮質(zhì)激素外，LT調(diào)節(jié)劑是惟一可以單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制藥物，強(qiáng)調(diào)了在LT在哮喘治療中的地位?，F(xiàn)有的LT受體拮抗劑主要包括孟魯司特、扎魯司特和普侖司特。在兒童中應(yīng)用較廣泛的為孟魯司特，現(xiàn)就孟魯司特在兒童哮喘等相關(guān)疾病中治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景進(jìn)行綜述。
 
白三烯的生物合成及其受體拮抗劑的生物學(xué)效應(yīng)
 
白三烯的生物合成
 
LT由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）合成，其產(chǎn)生依賴AA的釋放和5-脂氧化酶（5-lipoxygenase，5-LO）的激活。AA通過5-LO途徑代謝形成LT。5-LO是脂氧化酶家族的一個(gè)成員，細(xì)胞激活后，5-LO從胞漿移至核膜，在核膜與5-脂氧化酶活化蛋白（5-1ipoxygenase-activatingprotein，F(xiàn)LAP）結(jié)合形成一種穩(wěn)定的化合物，催化AA形成一種不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物——5-氫過氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物L(fēng)TA4，LTA4不穩(wěn)定，在LTA4水解酶作用下水解為二羥酸LTB4，或在LTC4合成酶作用下與谷胱甘肽結(jié)合形成LTC4，LTC4被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，在谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的作用下轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TD4，LTD4在脫肽酶作用下進(jìn)一步代謝為半胱氨酸衍生物L(fēng)TE4，LTE4以原形或代謝成中間體從尿中排出。由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨?；?，因此被統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯（cysteinylleukotrien，CysLT）。
 
白三烯的生物學(xué)效應(yīng)
 
LT是重要的炎癥介質(zhì)，其中LTB4主要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是目前已知最強(qiáng)的炎性細(xì)胞趨化劑，可引起中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等聚集和激活。而LTC4、LTD4、LTE4則主要由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，其生物活性包括引起氣道平滑肌收縮及氣道高反應(yīng)性、血管通透性增加、黏液分泌亢進(jìn)和嗜酸性粒細(xì)胞聚集等，因此LT在哮喘、過敏性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病過程中扮演著重要角色，抑制其合成或阻斷其與受體結(jié)合將會(huì)起到相應(yīng)的抗炎效果，可據(jù)此進(jìn)行上述疾病的輔助治療。
 
白三烯受體的研究進(jìn)展
 
LT須與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合方能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，LT受體分為L(zhǎng)TB4激活的BLT受體及CysLT激活的CysLT受體。BLT受體包括BLTl和BLT2兩種亞型，BLT1主要在白細(xì)胞尤其中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)，主要功能是參與白細(xì)胞尤其中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化過程，BLT2在白細(xì)胞、脾、肝和小腸中高水平表達(dá)，其相關(guān)功能尚不清楚。既往認(rèn)為，CysLT受體主要分為CysLTl受體和CysLT2受體，對(duì)LTC4和LTD4有著較高的親和力，對(duì)E4親和力較弱。然而，最新研究發(fā)現(xiàn)，第三種受體可能存在，其特異性與LTE4結(jié)合。有體外研究[2]表明LTC4、LTD4、LTE4還可與P2Y12受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)人類嗜酸性粒細(xì)胞釋放嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（eosinophilcationicprotein，ECP），而LTE4的這種作用最強(qiáng)。但人類肺部是否存在P2Y12受體，目前還沒有相關(guān)研究。
 
白三烯與氣道重塑
 
就哮喘患者而言，氣道反復(fù)損傷和修復(fù)導(dǎo)致了氣道壁結(jié)構(gòu)的改變。氣道結(jié)構(gòu)改變包括上皮損傷，上皮下纖維化，氣道平滑肌增生，杯狀細(xì)胞肥大和增生以及血管生成等。傳統(tǒng)意義上，這些結(jié)構(gòu)的改變是長(zhǎng)期持續(xù)氣道炎癥刺激的結(jié)果。但是也有研究表明，在哮喘患兒中，氣道重塑可能與氣道炎癥同時(shí)發(fā)生，但慢性持續(xù)的炎癥刺激可能促使氣道反復(fù)的損傷和修復(fù)，從而加重氣道結(jié)構(gòu)的改變[3]。
 
CysLT可以誘導(dǎo)人的支氣管平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），介導(dǎo)膠原沉積[4]，而成纖維細(xì)胞的半胱酰胺白三烯１受體（CysLTIR）可促進(jìn)周圍小氣道成纖維細(xì)胞的增生和肥大[5]。我國(guó)的一項(xiàng)動(dòng)物研究[6]顯示，選擇性LT受體拮抗劑維魯司特（verlukast）可特異性結(jié)合LTD4（LTD4），抑制肺泡巨噬細(xì)胞釋放膠原及纖維生長(zhǎng)因子，從而抑制氣道重塑。同時(shí)，使用維司斯特對(duì)小鼠進(jìn)行灌胃治療也可以抑制調(diào)控氣道重塑基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表達(dá)，從而抑制氣道重塑。Henderson等[7，8]在研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)卵清蛋白（OVA）致敏后的小鼠使用LT拮抗劑孟魯司特治療后，能顯著減少氣道嗜酸性細(xì)胞滲出，減少黏液栓形成，減輕氣道平滑肌層增厚和上皮下纖維化，并部分逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的氣道平滑肌（ASM）增加和上皮下膠原沉積，從而證明了孟魯司特具有抗氣道重塑的作用，同時(shí)證明激素不能改善過敏原引起的氣道結(jié)構(gòu)改變。也有學(xué)者得出類似結(jié)論[9]，即在OVA致敏的小鼠哮喘模型中，LT受體拮抗劑孟魯司特能抑制氣道重塑過程，包括顯著減少氣道內(nèi)嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，減少杯狀細(xì)胞增生、黏液分泌阻塞以及肺纖維化，但對(duì)氣道平滑肌的肥大無改善作用。另外OVA致敏的小鼠與未致敏的小鼠比較，氣道上皮明顯脫落，但是加用孟魯司特治療后能顯著減少OVA致敏小鼠氣道上皮細(xì)胞的脫落，提示孟魯司特可能通過抑制氣道上皮損傷而產(chǎn)生抗氣道重塑的作用。另外，嗜酸粒細(xì)胞被認(rèn)為在氣道炎癥和重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它通過產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-p（TGF-p），VEGF，MMP-9，金屬蛋白酶類組織抑制劑-1（TIMP-1），白細(xì)胞介素-13（IL-13）]導(dǎo)致基質(zhì)增生和網(wǎng)狀基底膜增厚，而LT調(diào)節(jié)劑可抑制外周血、痰以及肺泡灌洗液樣本中的嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。
 
在另一項(xiàng)國(guó)外開放性隨訪研究中[10]，研究者針對(duì)7例慢性持續(xù)性哮喘患兒隨訪4年，發(fā)現(xiàn)在使用沙丁胺醇和氟替卡松治療3個(gè)月后，患兒肺功能仍顯示高殘氣量，肺計(jì)算機(jī)體層攝影（CT）也提示患兒存在支氣管周圍的過度充氣，故在繼續(xù)使用氟替卡松的基礎(chǔ)上加用孟魯司特治療，4年后發(fā)現(xiàn)，除1例患兒外，大部分患兒的肺功能均有所改善，肺CT表現(xiàn)恢復(fù)正常。說明LT受體拮抗劑可能會(huì)減輕上皮下纖維化以及其引發(fā)的空氣潴留。
 
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