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以炎證標志物為導向的哮喘管理

2017-12-18 來源:健客社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:支氣管哮喘一直被定義為一種慢性氣道炎癥性疾病,能否通過監(jiān)測哮喘患者的氣道炎癥水平來指導其治療呢?成為行業(yè)內一直關注的話題,期望能夠以此為基礎改善并達到哮喘患者的管理目標。
  幫助哮喘患者提高哮喘臨床控制水平,減少急性加重是哮喘管理的兩個核心目標;通過應用適當?shù)谋O(jiān)測工具對哮喘患者進行監(jiān)測以指引臨床和非臨床手段對患者實施干預是達到哮喘管理目標的重要途徑。一直以來在GINA和國內的哮喘指南中都建議根據(jù)癥狀控制水平為核心來指導患者的治療,這些評估基本是基于患者的主觀癥狀和/或肺功能檢測,例如在2016年版《支氣管哮喘防治指南》推薦的評估是圍繞1.合并疾病;2.觸發(fā)因素;3.藥物使用;4.臨床控制水平來進行的。
 
  然而,支氣管哮喘一直被定義為一種慢性氣道炎癥性疾病,能否通過監(jiān)測哮喘患者的氣道炎癥水平來指導其治療呢?成為行業(yè)內一直關注的話題,期望能夠以此為基礎改善并達到哮喘患者的管理目標。
 
  2008年版《支氣管哮喘防治指南》
 
  哮喘是由多種細胞包括氣道的炎性細胞和結構細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。
 
  2016年版《支氣管哮喘防治指南》
 
  哮喘是由多種細胞包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、起到上皮細胞等,一及細胞組分參與的起到慢性炎癥性疾病。
 
  以炎癥為導向指導哮喘患者治療的前提是能夠監(jiān)測患者的氣道炎癥水平。從某種意義上講,我們需要找到能夠反應患者氣道炎癥水平的“標志物”。如何定義一個“標志物”呢?WHO曾經(jīng)給過我們一些建議(雖然WHO的定義是針對Biomarker的,和這里的“標志物”不完全一樣),當然定義是比較理論化的描述,從操作層面來看,關鍵是要求這些指標是能夠被反復測量的、能夠敏感的跟隨疾病的變化而發(fā)生變化,其測量值的高低或者變化能夠預測疾病的某些結局。當然,如果某些“標志物”只能滿足前面提到的這些要求中的一點或者兩點也可以在一定范圍內進行應用。(指標需要足夠的信度、效度以及和臨床結局的相關性)
 
  WHOdefinesabiomarkeras“anysubstance,structureorprocessthatcanbemeasuredinthebodyoritsproductsandinfluenceorpredicttheincidenceofoutcomeordisease”
 
  有這樣的“標志物”嗎?經(jīng)過前人多年的探索,很多可能的方法都曾經(jīng)在研究中被用于檢測哮喘患者的氣道炎癥水平。例如經(jīng)纖支鏡支氣管粘膜活檢,支氣管肺泡灌洗液的檢查,我們可以看到,這兩個檢查主要描述的是標本獲取的途徑,也由此會發(fā)現(xiàn),正是由于這種標本獲取途徑的困難,對于普遍的哮喘患者而言應用起來困難和風險大于了獲益,因此一般只會用在一些特殊的患者中。
 
  血清和尿液中的一些指標也在展示出應用于哮喘管理的潛在可能性。例如血清骨膜蛋白、血精氨酸酶、血IgE、尿溴酪氨酸、尿白三烯E4、尿F2-異前列腺素等。除血IgE水平已經(jīng)被應用于IgE單抗治療人群和治療劑量選擇以外,這些指標大多數(shù)缺乏充分的證據(jù),而多處于研究階段;即使對于血骨膜蛋白和尿白三烯E4這樣研究較多的指標而言,離廣泛應用仍有距離。例如對血骨膜蛋白水平的重視其實源于IL-13單抗研究的亞組分析結果,在那個研究中高血骨膜蛋白水平患者采用IL-13單抗治療后的應答更好,但是伴隨IL-13單抗治療哮喘在產(chǎn)品開發(fā)中遇到的瓶頸,血清骨膜蛋白在哮喘管理中的應用研究目前進展不大,也缺乏更好的證據(jù)。
 
  外周血嗜酸性粒細胞(EOS)也可以被應用于哮喘管理。不過更多用做IL-5單抗治療患者群的選擇上,但GINA并未就具體選擇標準做出推薦,而且目前沒有一個IL-5/R單抗相關產(chǎn)品在國內上市,因此具體標準這里就不做推薦。同時血EOS水平也被用來估計EOS水平,并且建立過相關的換算公式??墒悄壳肮J,經(jīng)過吸入激素治療以后會影響痰EOS但不會或很少影響血EOS,因此通過連續(xù)監(jiān)測血EOS水平來指導哮喘患者治療受到的極大的應用限制。另外,高血EOS水平是哮喘患者未來發(fā)生急性加重的高危因素,還是應該得到重視。
 
  支氣管激發(fā)試驗不算是針對炎癥“標志物”的檢測,但是它可以間接反映哮喘患者的氣道炎癥水平,同時已經(jīng)被用于哮喘管理。不過,因為眾所周知的原因,支氣管激發(fā)試驗目前在國內的應用受到很大的限制,這有賴于政策層面的變化。
 
  應該說可以通過無創(chuàng)且直接采集自氣道的檢測指標更符合哮喘管理臨床實踐的需要。
 
  呼出氣冷凝物的檢測符合無創(chuàng)且直接來自氣道的標準,可以檢查一系列的氣道炎癥指標,例如過氧化氫,8-異前列腺素、白三烯等等,但是目前缺乏標準化的標本采集方法,盡管當前研究已經(jīng)初步證明從冷凝液中檢測的這些參數(shù)能夠和哮喘控制水平產(chǎn)生關聯(lián),而由于標本采集過程的缺陷限制了相關研究的開展,又進而限制了可能的臨床應用前景,我們還期待著方法學的改進。
 
  誘導痰白細胞分類檢測則是老牌的氣道炎癥檢測手段了,其信度、效度以及和臨床結局之間的關系都已經(jīng)被大量研究確認,并已被用于哮喘管理中指導藥物治療的選擇、劑量調整、管理哮喘急性加重等。大量研究證實,基于誘導痰白細胞分類中EOS%(3%為目標界限)和哮喘控制水平來實施哮喘管理,能夠顯著減少哮喘患者的急性加重率,盡管未能減少ICS使用劑量。當然,它也有局限性。盡管誘導痰細胞分類檢測的操作并不復雜,而且已經(jīng)有成熟的SOP可供選擇,但是由于操作過程大多需要人工手動處理,在同一家單位不同操作和讀片人員之間,不同的單位之間仍然可能存在檢測差異性,當哮喘患者在多家單位就診,需要比較不同時間節(jié)點的檢測結果時,應該考慮到這種變異性。另外需要注意的是,基于誘導痰白細胞分類檢測結果進行哮喘管理多數(shù)是以EOS%為導向進行的,部分患者可能以中性粒細胞比例增高為主或者屬于所謂的寡細胞型,對于這兩類哮喘患者目前還比較缺乏如何依據(jù)誘導痰細胞分類檢測的結果來進行哮喘管理的證據(jù);而少數(shù)患者難以成功取得誘導痰標本;最后值得一提的是,在哮喘管理中,如何處理痰中EOS%和EOS絕對值的關系也有待進一步的研究,畢竟存在患者氣道細胞總數(shù)很低而EOS%較高(實際上EOS的絕對值很低)和細胞總數(shù)很高而EOS%較低(EOS的絕對值很高)的特殊情況。
 
  呼出氣一氧化氮檢測(FeNo)是非常敏感的氣道炎癥標志物,甚至可以在出現(xiàn)哮喘癥狀以前即檢測到其升高。同時這個檢測技術也非常成熟,設備會自動完成基本的質量保證,例如呼氣流速是否在合適范圍以內等等,具有很好的效度和信度。FeNo水平能夠非常好的預測哮喘患者對ICS治療的應答情況。另外,薈萃分析顯示,基于FeNo水平和哮喘控制進行哮喘管理,相對于僅評估哮喘控制水平來管理哮喘,可以顯著減少ICS使用劑量,盡管未能顯著減少急性加重。
 
  小結:
 
  以炎證標志物為導向的哮喘管理顯然已經(jīng)具備可實施性,并且相對于傳統(tǒng)基于哮喘控制的管理策略能夠取得更好的了臨床獲益,盡管會為此付出更多的代價(檢測的經(jīng)濟成本、時間成本、實施醫(yī)師的培訓成本等),也要求醫(yī)療服務提供方提供足夠的服務能力。同時不容忽視的是,如哮喘定義中提到的,哮喘氣道炎癥涉及多種炎癥細胞,細胞組分和炎癥介質及其相互作用,不同患者甚至同一患者在不同階段都可以表現(xiàn)出明顯的異質性,單一指標常難以全面反應氣道炎癥水平及預后情況,因此在很多研究中會從純粹的科學的角度出發(fā)去評價依據(jù)某一單一炎癥指標來實施哮喘管理的價值,但是對于臨床實踐而言,關鍵的問題在于采用各種手段來發(fā)現(xiàn)患者的潛在風險,而不是拘泥于某一單一指標和管理途徑。
 
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