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兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期治療進展 抗哮喘藥物

2017-12-01 來源：健客社區(qū)  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：吸入SABA是所有哮喘患兒首選的緩解藥物，是哮喘急性發(fā)作時的一線用藥，近期薈萃分析表明SABA[異氰酸酯膠(pMDI)經(jīng)儲物罐給藥]治療使哮喘急性發(fā)作年幼兒的住院率下降44%
　　支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種特應(yīng)性疾病，其特點是慢性呼吸道炎癥，臨床表現(xiàn)為不同程度和不同時間出現(xiàn)的喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽，伴有可逆性的呼氣氣流受限。2010年國內(nèi)兒童哮喘流行病學調(diào)查顯示，中國城區(qū)兒童哮喘總患病率為3.02%，比10年前上升了52.53%。隨著哮喘發(fā)病率的增高，國內(nèi)外針對哮喘的診治指南也有較快的更新。哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期。哮喘急性發(fā)作的定義根據(jù)2017年版全球哮喘防治創(chuàng)議(GlobalInitiativeforAsthma，GINA)是指哮喘癥狀和肺功能急性或亞急性加重，包括呼吸困難、咳嗽、喘息、胸悶等癥狀加重及肺功能進行性下降。哮喘急性發(fā)作會導(dǎo)致患兒急診就診和住院，嚴重者甚至威脅生命。因此，急性發(fā)作期的有效治療與哮喘緩解期的控制治療同等重要?，F(xiàn)主要比較不同指南在兒童哮喘急性發(fā)作期治療方面的異同，包括總體治療原則、呼吸支持、抗哮喘藥物等方面。本文僅就抗哮喘藥物展開，全文見中華實用兒科臨床雜志第32卷16期。
 
　　抗哮喘藥物
 
　　吸入速效β2受體激動劑(SABA)
 
　　吸入SABA是所有哮喘患兒首選的緩解藥物，是哮喘急性發(fā)作時的一線用藥，近期薈萃分析表明SABA[異氰酸酯膠(pMDI)經(jīng)儲物罐給藥]治療使哮喘急性發(fā)作年幼兒的住院率下降44%，使年長兒的急診住院時間縮短33min。2014年版SIGN建議應(yīng)盡可能早期使用，藥物選擇及劑量：每次吸入沙丁胺醇2.5～5.0mg或特布他林5～10mg，以上2種藥物療效無明顯差異，但異丙腎上腺素霧化吸入療效不如前者。使用方法：氧驅(qū)動(氧氣流量6～8L/min)或空氣壓縮泵霧化吸入，第1小時可每20min1次，以后根據(jù)病情每1～4h重復(fù)吸入治療?；蚴褂胮MDI經(jīng)儲霧罐吸藥，每次單劑噴藥，2017年版GINA指出中重度哮喘發(fā)作時，第1小時SABA連用4～10噴，每20min1次，可及時有效改善氣流受限(A級)，2012年版ICON建議為2～10噴。之后每3～4h4～10噴，最多每1～2h6～10噴(2017年版GINA)。如在3～4h接受10噴SABA治療后仍未改善，則需住院治療(D級)。2017年版GINA和2016年版中國指南對吸入SABA的藥物劑量及使用方法的推薦類似。2017年版GINA和2014年版SIGN均認為對中重度哮喘患兒，pMDI經(jīng)儲物罐吸藥較霧化器更有效。研究發(fā)現(xiàn)，pMDI經(jīng)儲物罐吸藥的急診住院時間較短，但2種給藥方法在肺功能改善方面的療效相當(A級)。
 
　　如無條件使用吸入SABA，可使用腎上腺素皮下注射，但應(yīng)加強臨床觀察，預(yù)防心血管等不良反應(yīng)的發(fā)生。藥物劑量及使用方法：2007年版NAEPP建議每次皮下注射1：1000(1mg/mL)腎上腺素0.01mL/kg，最大劑量不超過0.5mL。必要時可每20min重復(fù)1次，但不超過3次。2017年版GINA指出肌肉注射腎上腺素是與血管神經(jīng)性水腫或過敏相關(guān)哮喘的標準治療，但不推薦用于其他因素引起的哮喘急性發(fā)作。
 
　　β2受體激動劑靜脈應(yīng)用不推薦作為嚴重哮喘的常規(guī)治療(2017年版GINA，A級)。β2受體激動劑靜脈應(yīng)用的藥物劑量及方法：2014年版SIGN同2016年版國內(nèi)指南，即沙丁胺醇15μg/kg緩慢靜脈注射并持續(xù)10min以上；病情嚴重需靜脈維持滴注時劑量為1～2μg/(kg·min)[≤5μg/(kg·min)]。關(guān)于特布他林的靜脈使用，2017年版GINA指出，在<5歲兒童中，特布他林2μg/kg靜脈注射5min以上，之后5μg/(kg·h)持續(xù)靜脈注射(C級)。指南指出，β2受體激動劑靜脈應(yīng)用時易出現(xiàn)低鉀血癥和心律失常等嚴重不良反應(yīng)，使用時要嚴格掌握指征及劑量，期間需嚴密觀察患兒，并做心電圖、血氣及電解質(zhì)等監(jiān)護，根據(jù)臨床癥狀和不良反應(yīng)及時調(diào)整劑量。
 
　　關(guān)于特布他林的皮下注射，研究顯示特布他林持續(xù)皮下注射可能對嚴重哮喘有益，但隨機對照試驗并未評估其療效和安全性。2007年版NAEPP建議特布他林0.01mg/kg皮下注射，每20min重復(fù)1次(最多3次)?？诜?beta;2受體激動劑不能改善嬰幼兒哮喘急性發(fā)作的臨床癥狀或縮短住院時間，2014年版SIGN指南不推薦其作為哮喘急性發(fā)作期治療。2007年版NAEPP指出β2受體激動劑全身治療與霧化吸入治療相比無明顯優(yōu)勢。
 
　　關(guān)于長效β2受體激動劑福莫特羅聯(lián)合布地奈德單一吸入制劑，研究顯示口服甲潑尼龍片的急診哮喘患者接受福莫特羅聯(lián)合布地奈德單一吸入制劑治療的療效與SABA的療效及安全性相似，能降低4～11歲兒童哮喘急性發(fā)作率(B級)。2012年版加拿大胸科學會(CanadianThoracicSociety，CTS)認為其可作為≥12歲哮喘患兒的應(yīng)急緩解藥物。2017年版GINA也提出某些國家不推薦福莫特羅聯(lián)合布地奈德單一吸入制劑用于治療<12歲的哮喘急性發(fā)作患兒。
 
　　糖皮質(zhì)激素(GC)
 
　　全身應(yīng)用GC是兒童重癥哮喘發(fā)作的一線治療藥物，早期使用可以減輕疾病的嚴重程度，建議在發(fā)病1h內(nèi)即開始用藥。薈萃分析發(fā)現(xiàn)GC口服用藥與靜脈用藥療效相當。藥物選擇及劑量：口服潑尼松或潑尼松龍1～2mg/(kg·d)(最大劑量：≤2歲者≤20mg/d，3～5歲者≤30mg/d，>5歲者≤40mg/d)(A級、B級)，療程3～5d(2017年版GINA、2016年版中國指南)。靜脈使用甲潑尼龍1～2mg/kg[2017年版日本兒童哮喘指南(JAGL)為0.5～1.5mg/kg]，根據(jù)病情可間隔4～8h(2017年版JAGL建議為6～12h)重復(fù)使用，療程不超過10d(2007年版NAEPP、2016年版中國指南)。靜脈注射琥珀酸氫化可的松，2016年版中國指南建議5～10mg/kg(2014年SIGN建議為4mg/kg，每隔4h重復(fù)1次)，2017年版JAGL建議為5～7mg/kg，每隔6～8h重復(fù)使用?？诜厝姿善彩且粋€選擇用藥，其可持續(xù)72h，有研究顯示口服地塞米松0.6mg/(kg·d)2d與口服潑尼松5d的療效相當。但口服地塞米松片超過2d，則需考慮其代謝方面的不良反應(yīng)。
 
　　關(guān)于大劑量ICS，即霧化吸入布地奈德懸液1mg/次，每6～8h1次，對兒童哮喘急性發(fā)作是否有幫助？有研究認為大劑量ICS(1600μg/d)分4次使用連續(xù)5～10d，可減少對口服GC的需求。之前未使用過ICS的患兒，可以使用雙倍的最低ICS劑量并維持使用數(shù)周或數(shù)月(D級)，但對已在使用ICS治療的年長兒，雙倍劑量ICS的療效不明顯。研究顯示大劑量ICS能降低哮喘相關(guān)病死率或住院率(A級)，第1小時內(nèi)的大劑量ICS治療可降低未接受全身GC治療哮喘患者的住院需求(2017年版GINA，A級)，多數(shù)患者予ICS帶藥回家治療可預(yù)防重度哮喘急性發(fā)作(B級)。薈萃分析表明，ICS治療可降低哮喘急性發(fā)作患兒的住院率，但在肺功能和臨床評分方面無改善，不能代替全身GC在哮喘急性發(fā)作期治療中的作用。2014年版SIGN也認為病情嚴重時不能以吸入治療替代全身GC治療，以免延誤病情。且需注意大劑量ICS的不良反應(yīng)，尤其是反復(fù)使用時，要密切監(jiān)測患兒。目前尚無大劑量ICS在≤5歲兒童中應(yīng)用的相關(guān)研究。
 
　　抗膽堿能藥物
 
　　抗膽堿能藥物是兒童哮喘聯(lián)合治療的組成部分，也是5歲以下兒童哮喘急性發(fā)作期時第1小時的附加治療(2017年版GINA)。薈萃分析表明，聯(lián)合使用異丙托溴銨可降低嚴重哮喘發(fā)作患兒的住院率，與單獨使用SABA或異丙托溴銨相比，住院率分別下降了27%和74%，能顯著改善肺功能，但不能縮短住院時間。2017年版GINA、2014年版SIGN和2016年版國內(nèi)指南建議，對β2受體激動劑治療反應(yīng)不佳的哮喘中重度急性發(fā)作患兒，應(yīng)盡早聯(lián)合使用抗膽堿能藥物吸入。藥物劑量：異丙托溴銨每次2噴80μg，或通過霧化器吸入250μg，每20min1次，最多使用1h(2017年版GINA)。2016年版中國指南根據(jù)體質(zhì)量建議異丙托溴銨每次250～500μg，或聯(lián)合沙丁胺醇2.5～5.0mg霧化吸入，每20min重復(fù)1次，連續(xù)使用3次(2014年版SIGN、2007年版NAEPP)。
 
　　氨茶堿
 
　　考慮到靜脈注射茶堿或氨茶堿療效及安全性不如SABA，多個指南均不推薦其用于輕中度哮喘急性發(fā)作的治療(2017版GINA、2014版SIGN、2017版JAGL)，可用于嚴重哮喘或?qū)Τ跏贾委煙o效且威脅生命的患兒(2017版GINA、2014版SIGN)。藥物劑量：2016年版中國指南建議負荷量4～6mg/kg(≤250mg)，緩慢靜脈滴注20～30min，繼之持續(xù)滴注維持劑量0.7～1.0mg/(kg·h)[2014年版SIGN建議為0.5～0.7mg/(kg·h)]，已口服氨茶堿者可直接維持劑量持續(xù)靜脈滴注，注意監(jiān)測血清氨茶堿濃度，并嚴密監(jiān)測心電圖。
 
　　硫酸鎂
 
　　研究顯示硫酸鎂可作為9g/L鹽水的替代溶液(250mmol/L溶液中2.5mL)聯(lián)合沙丁胺醇及異丙托溴銨霧化吸入。薈萃分析指出硫酸鎂霧化吸入不能代替SABA治療哮喘急性發(fā)作，硫酸鎂霧化吸入可能會改善嚴重哮喘急性發(fā)作的肺功能，表明其在嚴重哮喘患者中的作用更明顯。2014年版SIGN不推薦硫酸鎂霧化吸入治療用于治療輕中度哮喘患兒(A級)，對于氧飽和度<92%的嚴重哮喘患兒可在第1小時將150mg硫酸鎂加入到沙丁胺醇和異丙托溴銨中同時霧化吸入治療(C級)。除了抗膽堿能藥，硫酸鎂吸入也是2017年版GINA中建議作為2～5歲兒童哮喘急性發(fā)作時第1小時的附加治療，尤其是癥狀持續(xù)少于6h的患兒，使用方法為1h內(nèi)3次，總劑量為150mg。
 
　　關(guān)于硫酸鎂的靜脈使用，薈萃分析顯示其可有效改善嚴重哮喘患兒肺功能，并降低住院率，且未見嚴重不良反應(yīng)。另一項大樣本隨機對照試驗顯示，硫酸鎂靜脈注射或霧化吸入治療哮喘急性發(fā)作與安慰劑相比無明顯優(yōu)勢，但這項研究并未納入嚴重哮喘。表明研究數(shù)據(jù)資料有限，硫酸鎂靜脈使用的證據(jù)不足。指南不推薦硫酸鎂靜脈滴注作為哮喘急性發(fā)作的常規(guī)治療。2017年版GINA建議，對初始治療無效且有持續(xù)低氧血癥的嚴重哮喘急性發(fā)作患兒，可使用靜脈注射硫酸鎂(A級)，推薦使用方法為40～50mg/kg(最多2g)，緩慢靜脈滴注(20～60min)。不良反應(yīng)包括低血壓、抑郁、肌無力、一過性面色潮紅、惡心等，通常在藥物輸注時發(fā)生。如過量可靜脈注射100g/L葡萄糖酸鈣拮抗。
 
　　氦氧吸入治療
 
　　氦氧吸入治療，常用氦氧比例為80：20或70：30，可通過霧化器及面罩吸入。薈萃分析顯示，氦氧吸入治療常用比例為70：30，平均使用時長為120min，氦氧吸入治療可顯著改善嚴重哮喘發(fā)作者的呼氣峰流速，降低住院風險和改善哮喘嚴重程度。研究顯示，沙丁胺醇通過氦氧持續(xù)吸入治療可以顯著改善2～18歲中重度哮喘患兒的臨床癥狀。威脅生命或經(jīng)常規(guī)治療1h后仍未改善的危重哮喘患兒可考慮應(yīng)用氦氧吸入治療。但考慮氣體不易獲得、經(jīng)濟性及技術(shù)問題，氦氧吸入治療不推薦作為哮喘急性發(fā)作的常規(guī)治療(2017年版GINA、2014年版SIGN)。
 
　　白三烯調(diào)節(jié)劑
 
　　白三烯調(diào)節(jié)劑口服或靜脈使用在哮喘急性發(fā)作治療中的證據(jù)有限。研究表明早期口服白三烯調(diào)節(jié)劑能改善哮喘癥狀，并降低醫(yī)療就診率。一項研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用孟魯司特用藥10min內(nèi)即起效，并可維持緩解哮喘阻塞癥狀2h。但目前沒有證據(jù)支持口服或靜脈注射白三烯調(diào)節(jié)劑可以作為哮喘急性發(fā)作的常規(guī)治療(2014年版SIGN、2017年版GINA)。
 
　　小結(jié)
 
　　目前關(guān)于哮喘的診斷和防治指南比較公認的是GINA，2017年版GINA建議兒童哮喘急性發(fā)作期時的首選治療方案為SABA、吸氧、GC(口服或靜脈)；抗膽堿能藥物和靜脈硫酸鎂僅推薦用于對初始治療無效的嚴重哮喘急性發(fā)作；多個指南均不推薦常規(guī)胸部X線或使用抗生素(除非有強烈的證據(jù)支持細菌感染，如發(fā)熱、膿痰或影像學表現(xiàn)為肺炎)。在院內(nèi)或重癥監(jiān)護室，2012年版ICON建議持續(xù)吸入β2受體激動劑或靜脈應(yīng)用沙丁胺醇作為附加治療(B級)，必要時可以考慮靜脈使用氨茶堿、硫酸鎂或氦氧吸入治療。出院后，2017年版GINA建議開始使用哮喘控制藥物治療或升級原先劑量，并維持2～4周，按需使用緩解藥物。
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