兒童支氣管哮喘的早期診斷思路

　　支氣管哮喘（哮喘）是小兒常見(jiàn)的慢性肺部疾病，近年來(lái)發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢(shì)?？傮w發(fā)病規(guī)律為發(fā)達(dá)國(guó)家高于發(fā)展中國(guó)家，城市高于鄉(xiāng)村，沿海地區(qū)高于內(nèi)陸。美國(guó)、英國(guó)、澳大利亞、新西蘭等國(guó)的哮喘發(fā)病率在10%～30%。自1990年起，我國(guó)每10年對(duì)城市0~14歲兒童進(jìn)行一次大規(guī)模的哮喘流行病學(xué)調(diào)查，1990年的累計(jì)哮喘患病率平均為0.98％，2000年平均為1.97％，較10年前增加了1倍。2010年第3次全國(guó)兒童哮喘患病率調(diào)查顯示，我國(guó)城市兒童哮喘患病率已達(dá)3.02%。

　　我國(guó)兒童哮喘患病率持續(xù)增高，已引起兒科醫(yī)務(wù)工作者、衛(wèi)生主管部門及家長(zhǎng)們的高度重視。由于我國(guó)兒童人口基數(shù)較大，加上“二孩”政策的放開(kāi)以及兒科專業(yè)醫(yī)師的短缺，使我國(guó)兒童哮喘的防控面臨著巨大壓力。然而，兒童期哮喘不同于成人，早期確診及規(guī)范化治療和預(yù)防可以達(dá)到完全控制甚至痊愈，不會(huì)影響哮喘兒童正常的生長(zhǎng)和發(fā)育。因此，兒童哮喘的早期確診及規(guī)范治療意義深遠(yuǎn)。

　　提高家長(zhǎng)的認(rèn)知及治療依從性

　　由于兒童哮喘在診斷及治療上的特殊性，單靠?jī)嚎茖？漆t(yī)師是難以實(shí)現(xiàn)的。其中，家長(zhǎng)對(duì)哮喘的認(rèn)知及治療的依從性對(duì)早期確診和規(guī)范化治療至關(guān)重要。

　　早期診斷必須建立在早期就診的基礎(chǔ)上。而能否早期去醫(yī)院就診，需要家長(zhǎng)對(duì)兒童哮喘的癥狀及其他相關(guān)知識(shí)有一定的了解。因此，在全社會(huì)廣泛宣傳兒童哮喘的防治知識(shí)，使家長(zhǎng)能在第一時(shí)間帶患兒就診非常重要。自1998年世界衛(wèi)生組織設(shè)立“世界哮喘日”以來(lái)，每年在哮喘日期間相關(guān)部門都會(huì)開(kāi)展各種宣傳活動(dòng)，通過(guò)媒體的宣傳、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的權(quán)威發(fā)布以及各級(jí)醫(yī)務(wù)人員的義診活動(dòng)等，期望能夠引起家長(zhǎng)對(duì)兒童哮喘的關(guān)注和重視。當(dāng)家長(zhǎng)對(duì)兒童哮喘的防治知識(shí)有了一定認(rèn)知后，才可能在患兒出現(xiàn)哮喘癥狀的第一時(shí)間去醫(yī)院就診，這是兒童哮喘早期診斷的第一環(huán)節(jié)。

　　對(duì)于家長(zhǎng)而言，要對(duì)兒童哮喘的發(fā)病年齡、季節(jié)、誘因、癥狀、既往史及家族史等有所了解，以此可對(duì)兒童的哮喘風(fēng)險(xiǎn)做出早期評(píng)估，以便能及時(shí)去醫(yī)院就診。（1）發(fā)病年齡及季節(jié)：兒童哮喘的高發(fā)年齡為1~6歲，初次起病年齡多在3歲以下，學(xué)齡期后逐漸下降。發(fā)病季節(jié)以冬季高發(fā)，其次為換季時(shí)節(jié)及秋季。（2）發(fā)病誘因：小兒哮喘尤其是嬰幼兒哮喘的發(fā)病誘因主要是呼吸道感染，故容易誤診為各型呼吸道感染性疾?。粍×疫\(yùn)動(dòng)、煙霧及異味刺激、過(guò)甜或過(guò)咸飲食、暴露于灰塵（螨、蟑螂）環(huán)境等也是較常見(jiàn)的誘因。（3）發(fā)作癥狀：咳嗽、呼氣性呼吸困難、喉部聞及“咝咝”的喘鳴聲是其典型的臨床表現(xiàn)，早期可伴有流淚及打噴嚏。上述癥狀可突然出現(xiàn)或迅速停止（又稱突發(fā)突止），這是本病區(qū)別于其他肺內(nèi)炎癥的重要特點(diǎn)。發(fā)作時(shí)如減少誘因刺激、保持安靜及離開(kāi)原有環(huán)境予以良好通風(fēng)，?？墒馆p度哮喘癥狀自發(fā)性減輕或消失，反之則可使癥狀突然加重。（4）既往及家族過(guò)敏史：一、二級(jí)親屬中如有哮喘、慢性支氣管炎、過(guò)敏性鼻炎病史，或患兒有濕疹、過(guò)敏性鼻炎等，會(huì)使哮喘的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

　　醫(yī)生要有明確的診斷思路

　　對(duì)于兒科?？漆t(yī)師而言，若做到兒童哮喘的早期確診，不僅要及時(shí)學(xué)習(xí)、領(lǐng)會(huì)和掌握哮喘的診治進(jìn)展，更重要的是把握好兒童期哮喘的臨床特點(diǎn)、診斷方法和診斷思路。兒童期哮喘的診斷難點(diǎn)主要是6歲以下兒童及不典型哮喘。

　　6歲以下兒童哮喘診斷困難的原因在于：（1）診斷主要依賴于病史、癥狀及體征，沒(méi)有較特異的輔助檢查；（2）能引起喘息癥狀的疾病在該年齡組較多，尤其是病毒感染。后者引起的喘息發(fā)作與哮喘難以鑒別，有時(shí)不得不需要較長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤隨訪才能最后下定論。據(jù)一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪的出生隊(duì)列研究結(jié)果顯示，50%以上的兒童在3歲以前至少有過(guò)1次喘息發(fā)作。可見(jiàn)許多喘息僅是“早發(fā)的暫時(shí)性喘息”，日后并未發(fā)展成哮喘；由于喘息性疾病的臨床自然表型在嬰幼兒期尚未充分顯現(xiàn)，是暫時(shí)性喘息還是哮喘尚需日后觀察，這無(wú)疑給早期診斷帶來(lái)了困難；（3）對(duì)哮喘診斷有一定幫助的輔助檢查，如肺功能測(cè)定、氣道激發(fā)試驗(yàn)、呼出氣一氧化氮測(cè)定、誘導(dǎo)痰液分析等，在嬰幼兒中受到設(shè)備條件及患兒配合的限制；（4）先天性氣道或血管等發(fā)育異常引起的喘息主要見(jiàn)于該年齡段兒童。詳細(xì)診斷思路如下。

　　01詳細(xì)詢問(wèn)病史，注意兒童哮喘特征

　　“早發(fā)的暫時(shí)性喘息”，日后并未發(fā)展成哮喘；由于喘息性疾病的臨床自然表型在嬰幼兒期尚未充分顯現(xiàn)，是暫時(shí)性喘息還是哮喘尚需日后觀察，這無(wú)疑給早期診斷帶來(lái)了困難；（3）對(duì)哮喘診斷有一定幫助的輔助檢查，如肺功能測(cè)定、氣道激發(fā)試驗(yàn)、呼出氣一氧化氮測(cè)定、誘導(dǎo)痰液分析等，在嬰幼兒中受到設(shè)備條件及患兒配合的限制；（4）先天性氣道或血管等發(fā)育異常引起的喘息主要見(jiàn)于該年齡段兒童。詳細(xì)診斷思路如下。

　　喘息兒童如具有以下臨床表現(xiàn)時(shí)高度提示哮喘的可能性：（1）多于每月1次的頻繁發(fā)作性喘息；（2）活動(dòng)誘發(fā)的咳嗽或喘息；（3）非病毒感染導(dǎo)致的間歇性夜間咳嗽；（4）喘息癥狀持續(xù)至3歲以后；（5）抗哮喘治療有效，但停藥后又復(fù)發(fā)。

　　02注意不典型體征

　　典型的哮喘發(fā)作時(shí)，體征是“雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)”。查體時(shí)雙肺聞及確切的哮鳴音，往往是醫(yī)生懷疑哮喘的最初線索，有此體征的提示并通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)患兒的既往發(fā)作史、誘發(fā)因素、個(gè)人過(guò)敏史及家族史等，依據(jù)兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)則不難診斷。但是有些哮喘患兒來(lái)診時(shí)，哮鳴音聽(tīng)不到或不確切，而家長(zhǎng)也沒(méi)有主動(dòng)提供既往喘息的病史，這類哮喘患兒極易被漏診或誤診。重癥哮喘時(shí)由于肺內(nèi)通氣不足，哮鳴音可減弱或消失；有些輕度哮喘患兒，其肺內(nèi)哮鳴音變化較快，可突然出現(xiàn)也可突然消失，該類患兒往往在就診前有哮鳴音，但就診時(shí)哮鳴音可能已經(jīng)消失；有些較小嬰幼兒的肺內(nèi)哮鳴音容易受痰鳴音、干鳴音或水泡音等影響而被掩蓋，查體時(shí)未能聞及，因此給該類患兒的早期正確診斷帶來(lái)困難。輕度或初發(fā)的哮喘患兒，由于病情較輕或家長(zhǎng)忽視，就診時(shí)家長(zhǎng)往往不能主動(dòng)提供“喘息”的病史，如果醫(yī)生不注意詢問(wèn)，特別是在就診時(shí)肺內(nèi)未聞及哮鳴音的情況下容易漏診。臨床醫(yī)生應(yīng)注意全面詢問(wèn)病史，對(duì)病史中疑似哮喘的患兒，要認(rèn)真檢查肺部體征，如果當(dāng)時(shí)未聞及哮鳴音，亦勿輕易排除哮喘的診斷，而應(yīng)進(jìn)行定期隨訪。當(dāng)肺部體征與胸部X線檢查不相符時(shí)，應(yīng)注意除外哮喘。哮喘時(shí)胸部X線檢查常顯示雙肺透過(guò)度增強(qiáng)、氣腫等改變，肺肝界下移。

　　03注意鑒別診斷

　　試驗(yàn)性治療是對(duì)臨床上疑似哮喘的兒童予以支氣管舒張劑及抗炎藥物（激素、白三烯調(diào)節(jié)劑）治療，觀察患兒喘息癥狀或哮鳴音是否減輕。該方法非常有助于5歲以下兒童哮喘的診斷，尤其是臨床上疑似哮喘的嬰幼兒。如果試驗(yàn)性治療有效且能除外其他疾病引起的喘息和咳嗽，則可考慮哮喘的診斷或按照哮喘予以治療。如果用吸入性糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑或支氣管舒張劑治療無(wú)效，則哮喘的診斷需要重新審定。

　　04恰當(dāng)運(yùn)用試驗(yàn)性治療

　　臨床上能引起小兒喘息或長(zhǎng)期咳嗽的疾病較多，在診斷兒童哮喘時(shí)必須除外其他疾病的可能。對(duì)于出生后1～2個(gè)月就出現(xiàn)喘息的患兒，應(yīng)首先除外有無(wú)氣道發(fā)育異常等，而不能首先考慮哮喘；反之，如果3歲前既往健康小兒出現(xiàn)喘息（除外氣道異物），則應(yīng)首先考慮哮喘，然后再考慮其他疾病。嬰幼兒的急性喘息（第1次）常見(jiàn)于急性毛細(xì)支氣管炎、哮喘首次發(fā)作、氣道異物、支氣管炎/肺炎、過(guò)敏癥（如食物過(guò)敏等）等；反復(fù)喘息常見(jiàn)于哮喘、咽/氣管軟化、慢性肺疾?。ㄐ律鷥浩诤粑到y(tǒng)疾病后）、先天異常造成的氣道狹窄（如血管環(huán)等）、異物吸入、胃食管反流、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺結(jié)核、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、囊性纖維化等。6～11歲兒童哮喘應(yīng)與慢性上呼吸道咳嗽綜合征、異物吸入、支氣管擴(kuò)張、原發(fā)性纖毛不動(dòng)障礙、先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良和囊性纖維化等相鑒別。

　　支氣管熱成形術(shù)治療支氣管哮喘研究進(jìn)展

　　支氣管熱成形術(shù)（bronchialthermoplasty，BT）是一項(xiàng)新的具有較高安全性的支氣管鏡下治療技術(shù)，具有顯著減少氣道平滑?。╝irwaysmoothmuscle，ASM）、降低ASM收縮力[1-5]、改善支氣管哮喘（哮喘）控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等效果[6-9]。我國(guó)于2014年正式批準(zhǔn)將該技術(shù)用于治療重癥哮喘，其療效與安全性正逐漸被越來(lái)越多的研究所證實(shí)[10-13]。本文就BT在哮喘中的應(yīng)用及其研究進(jìn)展綜述如下。

　　一、BT的作用機(jī)制

　　哮喘是一種以可逆性氣流受限為特征的常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，與氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑有關(guān)。ASM是支氣管收縮的效應(yīng)器，由于炎癥的刺激和哮喘發(fā)作時(shí)ASM反復(fù)痙攣等原因，ASM數(shù)量增多、體積增大、收縮力增強(qiáng)，可導(dǎo)致氣道口徑縮小、氣流受限程度加重，部分氣流受限甚至變?yōu)椴豢赡嫘?。ASM增生程度與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4，14-16]。

　　有研究結(jié)果顯示ASM缺失并不導(dǎo)致生理缺陷，故推測(cè)其無(wú)重要生理功能，反而在哮喘等疾病中主要起病理性作用，有學(xué)者提出如果將ASM去除，那么其所致疾病可能被治愈而不導(dǎo)致其他明顯生理改變[17-18]。

　　BT是一種通過(guò)特殊導(dǎo)管電極在指定部位釋放射頻能量的技術(shù)。射頻能量轉(zhuǎn)換為熱能作用于細(xì)胞，可導(dǎo)致細(xì)胞膜溶解、蛋白變性、水分蒸發(fā)及組織凝固性變性壞死。通過(guò)嚴(yán)格控制接觸部位、溫度、時(shí)間及能量等參數(shù)，可造成特定部位氣道壁上皮細(xì)胞脫落、腺體損傷以及ASM凝固性變性壞死，一段時(shí)間后，上皮細(xì)胞和腺體可修復(fù)再生，而ASM退化、消失或被成纖維細(xì)胞取代[1-2]，從而達(dá)到治療哮喘的目的。

　　二、BT相關(guān)研究

　　1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)：最早的BT動(dòng)物實(shí)驗(yàn)由Danek等[1]開(kāi)展，發(fā)現(xiàn)以65℃及75℃燒灼犬氣道壁可有效減少ASM，且氣道反應(yīng)性隨ASM減少而下降，效果穩(wěn)定維持3年。Brown等[2]通過(guò)燒灼犬氣道再次驗(yàn)證BT后氣道反應(yīng)性下降，并觀察到氣道管徑輕度增加，而肺順應(yīng)性無(wú)明顯改變。Cox等在肺癌患者肺葉病理切片中也觀察到了BT后ASM的減少[4，19]。通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)，研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到BT具有有效減少ASM的作用。

　　隨后Dyrda等[20]用不同溫度燒灼牛氣道壁，發(fā)現(xiàn)55℃及以上溫度燒灼后氣道收縮能力受到明顯抑制，而氣道舒張不受影響，提出BT可改變肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白特性的假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用引起肌纖維收縮，雖然實(shí)驗(yàn)中不能觀察到明顯的組織病理學(xué)改變或細(xì)胞凋亡，但因蛋白對(duì)溫度較敏感，蛋白特性已被改變，從而導(dǎo)致了ASM收縮能力的下降。

　　這一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)不但為BT治療哮喘提供了理論依據(jù)，還初步證實(shí)了BT的安全性，明確了燒灼時(shí)間、燒灼溫度及燒灼部位等關(guān)鍵參數(shù)，為BT應(yīng)用于人體打下了基礎(chǔ)。

　　2.臨床實(shí)驗(yàn)：2004年Miller等[4]在8例肺癌患者中成功實(shí)施了BT，這是最早將BT應(yīng)用于人體的報(bào)道，證實(shí)了人體對(duì)BT的良好耐受性。隨后開(kāi)展的具有較大影響力的幾項(xiàng)臨床研究包括：可行性研究[21]、哮喘干預(yù)研究（asthmainterventionresearch，AIR）[6]、重度哮喘研究（researchinsevereasthma，RISA）[22]及哮喘干預(yù)研究2（asthmainterventionresearch2，AIR2）[8-9]。BT具體操作步驟既往綜述中已有涉及[23]，故本文不再詳述。值得注意的是，即使治療效果未達(dá)預(yù)期，已行BT部位也不應(yīng)再次行BT治療。BT治療一般分3期進(jìn)行，下一次BT前需全面評(píng)估患者是否從上一次BT中恢復(fù)，必要時(shí)推遲治療[24]，以免增加風(fēng)險(xiǎn)。有研究者建議BT術(shù)前應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素以減少水腫、炎癥等不良反應(yīng)[21]，也有研究者認(rèn)為術(shù)中應(yīng)用藥物減少腺體分泌，可降低手術(shù)難度[25]，但目前尚無(wú)明確的BT術(shù)中及圍手術(shù)期管理方案。幾項(xiàng)BT治療哮喘主要臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、研究特點(diǎn)與結(jié)果見(jiàn)表1、2。

　　各項(xiàng)研究結(jié)果均提示，BT術(shù)后短期內(nèi)哮喘惡化風(fēng)險(xiǎn)增高、呼吸道不良反應(yīng)增多[6-9，21-22]，包括術(shù)后呼吸困難、咳嗽、喘息、咳痰、夜間憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不張及肺膿腫等，術(shù)后還可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、聲嘶等非典型癥狀[6-9，21，25]。這些癥狀一般在7d內(nèi)可明顯緩解，因此需在術(shù)后7d內(nèi)加強(qiáng)隨訪。中重度哮喘患者BT術(shù)后約3.4%需要住院治療，重度哮喘患者則有約15.6%需要住院治療，住院率與術(shù)前哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8-9，22，26]。因此，所有行BT治療的患者，術(shù)前應(yīng)盡可能將哮喘控制在最佳水平，并確保術(shù)中及術(shù)后密切監(jiān)護(hù)生命體征。目前所有研究均未觀察到BT術(shù)后長(zhǎng)期并發(fā)癥[25，27]，支氣管鏡及高分辨率CT均未發(fā)現(xiàn)BT后支氣管擴(kuò)張或氣道狹窄等氣道結(jié)構(gòu)改變[6-9，21，26]。

　　根據(jù)這些研究，2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（foodanddrugadministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將BT用于18歲以上、應(yīng)用足量ICS和LABA后癥狀仍控制不佳的重癥哮喘患者。且鑒于目前研究納入患者的局限性，肺氣腫及囊性肺纖維化等肺部疾病、近期哮喘急性發(fā)作、FEV1占預(yù)計(jì)值%＜65%、反復(fù)肺部感染、使用抗凝藥等任何可能增加BT治療風(fēng)險(xiǎn)的情況均應(yīng)視為BT禁忌證[23]。

　　3.最新進(jìn)展：近2年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)表了多篇BT相關(guān)綜述或薈萃分析文獻(xiàn)[23，28-37]，對(duì)BT既往研究結(jié)果進(jìn)行了深入挖掘與再思考，也讓越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到BT的療效與安全性。全球哮喘防治創(chuàng)議（globalinitiativeforasthma，GINA）在2011年的《全球哮喘處理和預(yù)防策略》中曾提及BT是治療重癥哮喘的一種可選手段，但證據(jù)等級(jí)僅為D。隨著近年來(lái)不斷涌現(xiàn)的研究結(jié)果，GINA在2014年及2015年的指南中將BT的證據(jù)等級(jí)提升為B，與抗IgE治療、口服糖皮質(zhì)激素等并列為哮喘的一種常規(guī)治療手段，建議在部分成人重癥哮喘患者中應(yīng)用，但仍提醒臨床工作者需謹(jǐn)慎選擇患者。

　　Facciolongo等[38]2015年新報(bào)道了1例BT后短期內(nèi)反復(fù)肺不張的病例，發(fā)現(xiàn)肺不張主要由纖維蛋白、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞等組成的黏液栓導(dǎo)致，推測(cè)與BT刺激支氣管黏膜炎癥反應(yīng)、改變微血管結(jié)構(gòu)、促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放等密切相關(guān)。Balu等[39]報(bào)道了1例BT后3d肺膿腫的病例，但不能明確肺膿腫是否由BT引起。自2014年我國(guó)批準(zhǔn)BT臨床應(yīng)用以來(lái)，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院先后開(kāi)展了該項(xiàng)技術(shù)，但目前國(guó)內(nèi)的BT病例報(bào)道較少。楊震等[40]匯報(bào)1例BT治療重癥哮喘的病例，介紹了BT治療的經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)BT可改善哮喘控制及患者肺功能，術(shù)后患者僅出現(xiàn)輕微胸痛、發(fā)熱等短期并發(fā)癥。

　　Thomen等[41]通過(guò)CT及3He-核磁共振技術(shù)定量分析重癥哮喘患者肺通氣缺損，發(fā)現(xiàn)與健康人相比重癥哮喘患者肺通氣缺損更大，肺段間通氣缺損變化也更明顯，而B(niǎo)T后患者肺通氣缺損可有明顯減少。該定量分析技術(shù)可能成為指導(dǎo)阻塞性肺疾病臨床治療的一項(xiàng)有效手段。Kirby等[42]利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（opticalcoherencetomography，OCT）及組織活檢隨訪2例BT后患者2年。其中1例患者術(shù)前氣道上皮炎癥明顯，術(shù)后氣道出現(xiàn)大量分泌物與上皮細(xì)胞脫落，術(shù)后3周及6周時(shí)上皮下膠原蛋白沉積較厚，6個(gè)月及2年時(shí)氣道上皮炎癥再發(fā)，氣道壁較6周時(shí)明顯增厚，哮喘癥狀再發(fā)，F(xiàn)EV1較前惡化。另1例患者術(shù)前氣道上皮無(wú)明顯炎癥，術(shù)后3周氣道壁僅一過(guò)性水腫，6個(gè)月及2年時(shí)氣道上皮及上皮下膠原沉積正常，氣道壁2年后仍明顯比術(shù)前更薄，哮喘癥狀及FEV1改善效果持續(xù)2年。該研究可能提示BT療效與氣道炎癥、膠原蛋白沉積及氣道壁厚度相關(guān)。

　　Chakir等[43]利用組織活檢對(duì)17例BT術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)BT術(shù)前患者氣道I型膠原蛋白沉積厚度達(dá)（6.8±0.3）μm，術(shù)后2~14周減少到（4.3±0.2）μm，且在術(shù)后7~22周維持于（4.4±0.4）μm?？梢?jiàn)BT不僅減少ASM，還可減少氣道膠原蛋白沉積，但哮喘癥狀的改善與組織病理學(xué)改變間的具體關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。Denner等[44]通過(guò)組織活檢與肺泡灌洗隨訪了11例患者，發(fā)現(xiàn)BT后ASM肌動(dòng)蛋白表達(dá)減少，且肺泡灌洗液中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）濃度下降，調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（regulateduponactivationinnormalT-cellexpressedandsecreted，RANTES）濃度下降，腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL）濃度增加?？梢?jiàn)BT確實(shí)對(duì)肌動(dòng)蛋白、氣道炎癥及細(xì)胞凋亡等多方面產(chǎn)生影響，但完整的信號(hào)通路及該影響是否長(zhǎng)期存在仍有待研究。Keglowich等[45]報(bào)道ASM除產(chǎn)生炎癥因子導(dǎo)致氣道炎癥加重外，還產(chǎn)生促血管生成因子促進(jìn)氣道重塑。BT通過(guò)減少ASM從而減少血管生成因子的產(chǎn)生并延緩氣道重塑也可能成為BT治療哮喘的一項(xiàng)作用機(jī)制。

　　Bicknell等[46]統(tǒng)計(jì)臨床患者的BT治療效果后發(fā)現(xiàn)僅50%患者實(shí)現(xiàn)治療降級(jí)、哮喘控制及發(fā)作減少等臨床獲益，并未達(dá)到AIR2研究所報(bào)道的73%，可能因?yàn)榕R床患者中存在部分不符合AIR2試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)且病情更重的患者。其他正在開(kāi)展的臨床研究包括：BT治療重度持續(xù)哮喘的研究[47]、BT對(duì)神經(jīng)及氣道黏膜影響的研究[48]及BT作用靶點(diǎn)的研究[49]，但目前尚無(wú)結(jié)果匯報(bào)。

　　另外一些研究則從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度闡述了BT的作用[50-52]，認(rèn)為從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，BT治療重癥哮喘是符合經(jīng)濟(jì)學(xué)效益及患者需求的。但由于患者病情嚴(yán)重程度、治療意愿、醫(yī)療保險(xiǎn)、各國(guó)醫(yī)療花費(fèi)上的不同，該結(jié)果不應(yīng)直接借鑒，符合中國(guó)國(guó)情的BT經(jīng)濟(jì)學(xué)研究仍有待進(jìn)行。

　　三、總結(jié)與展望

　　目前治療哮喘主要通過(guò)藥物減輕氣道炎癥和松弛支氣管平滑肌起作用，無(wú)法逆轉(zhuǎn)哮喘引起的氣道重塑，因此無(wú)法從根本上阻止哮喘患者病情遷延惡化[53]。BT是哮喘治療的一種有力補(bǔ)充，是哮喘患者個(gè)性化治療的新選擇[54]，具有減少哮喘發(fā)作、改善哮喘控制、提高患者生活質(zhì)量、減少藥物使用等療效，效果可穩(wěn)定維持5年以上[55]，從長(zhǎng)期來(lái)看還可有效減輕個(gè)人與社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[50]。BT有短期增加哮喘發(fā)作及呼吸系統(tǒng)不適的風(fēng)險(xiǎn)，但目前未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥或支氣管結(jié)構(gòu)改變。其治療哮喘的機(jī)制是多方面的，目前被廣泛認(rèn)可的機(jī)制包括ASM減少及ASM收縮功能改變，其他可能的機(jī)制還包括氣道上皮細(xì)胞改變、膠原蛋白沉積減少、炎性介質(zhì)分泌減少、血管生成減少、細(xì)胞凋亡改變及氣道神經(jīng)末梢改變等，但這些機(jī)制均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　目前的BT相關(guān)研究最長(zhǎng)隨訪時(shí)間僅為5年，且部分研究不能排除主觀因素對(duì)結(jié)果的影響，需謹(jǐn)慎解讀其相關(guān)結(jié)果[56]。BT的療效與安全性仍需更長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果、大樣本且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)以及臨床患者的登記研究來(lái)證實(shí)?；颊哌x擇范圍、術(shù)中與圍手術(shù)期管理、術(shù)后撤藥方案及療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)的選擇均有待進(jìn)一步改進(jìn)。

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