有研究者指出，糖尿病患者癌癥的患病率高于非糖尿病患者，包括乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌等。反過來，癌癥又會誘發(fā)血糖的紊亂。這究竟是怎么回事呢？且聽小妹細說端詳。

近年來，眾多研究都顯示糖尿病患者癌癥風險更高。最近一項涉及全球2000萬人群的研究，同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病是導致男女特定部位癌癥的危險因素，包括口腔癌、胃癌、腎癌、肝癌、白血病等這些特定部位的癌癥。

但是其中的機制卻一直不清楚，糖尿病究竟如何勾搭上了癌癥？

近日，來自復旦大學生物醫(yī)學研究院施揚/石雨江教授團隊從表觀遺傳學出發(fā)，發(fā)現(xiàn)正是高血糖狀態(tài)在“搗亂”，還順帶解釋了為何服用二甲雙胍的糖尿病患者癌癥風險低于使用其它降糖藥物的患者。

癌癥是全球第二大死因。據(jù)估計，1/4女性和1/3的男性在一生中都可能患上癌癥，而且在未來幾十年里，發(fā)病率還會繼續(xù)上升。

而糖尿病也不是省油的燈（看下圖）這其中，1/4的糖尿病患者在中國（1.144億，全球最多）。

據(jù)報道，全球每11名成年人中就有1人患有糖尿病，約500萬人死于糖尿病，12%的全球衛(wèi)生支出用于治療糖尿病及其并發(fā)癥。

而當這兩種疾病聯(lián)手時，大概能上天了。它們究竟是如何聯(lián)系在一起的？

高血糖狀態(tài)是關(guān)鍵，啟動癌癥風險通路

這事兒說來話長，先從我們體內(nèi)有一群抑癌基因講起（顧名思義，可抑制細胞生長并具有潛在抑癌作用的基因），其中有個很不錯的基因叫TET2蛋白。

它可以催化DNA上5-甲基胞嘧啶（5mC）向5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）修飾的轉(zhuǎn)化，（這個不重要，重要的是）研究發(fā)現(xiàn)，TET2活性下降會導致一些癌癥患者的5hmC水平下降。

而研究團隊發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)5hmC水平也會降低。

通過細胞實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)高血糖水平會顯著抑制身體內(nèi)AMPK蛋白激酶的活性，導致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩(wěn)定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5-hmC。當5hmC減少，意味著腫瘤發(fā)生的可能性也隨之增大。

簡單來講，就是高血糖環(huán)境→抑制AMPK活性→TET2穩(wěn)定性下降&5hmC水平下降。

“降糖大佬”二甲雙胍竟能防癌？

既然高血糖狀態(tài)啟動了這條癌癥風險的通路，那把血糖控制到正常水平不就安全了？

確實如此！而且必須是降糖界的老大——二甲雙胍，其它降糖藥還不頂用。在小鼠實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過AMPK-TET2通路抑制腫瘤生長。（這似乎解釋了為何眾多研究都發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍降糖的患者，癌癥風險低于其他人群。）

不過，想用二甲雙胍來預防癌癥，研究人員表示還為時尚早，我們需要更多的臨床試驗。但可以確定的是，高血糖狀態(tài)肯定不行。

糖尿病大大加重癌癥風險，尤其是女性！

還是我們文章開頭談到的那份研究，它不僅進一步確認了糖尿病與癌癥的關(guān)系，還揭開了其中的性別差異——同為糖尿病患者，女性更危險！

研究人員回顧分析了來自美國、中國、日本、澳大利亞、英國等地47項研究、涉及2000萬人群的數(shù)據(jù)（算是覆蓋全球大多數(shù)地區(qū)的大大大數(shù)據(jù)了），最后發(fā)現(xiàn)：

1.相比無糖尿病人群，女性糖尿病患者的癌癥風險升高了27%，男性風險升高了19%；

2.總的來說，女性糖尿病患者患任何癌癥的幾率比男性高出6%；

3.有幾種癌癥對女性糖尿病患者尤其“不友好”，（與男性糖尿病患者相比）腎癌（風險高出11%）、口腔癌（風險高出13%）、胃癌（風險高出14%）和白血?。L險高出15%）。

4.唯一一種“偏愛”男性的癌癥是肝癌，與女性糖尿病患者相比風險高出12%。

為什么如此多癌癥都重女輕男？

“這其中應該有很多原因。”研究人員表示，包括女性的糖尿病前期癥狀（空腹血糖受損、葡萄糖耐量減退）平均比男性長2年。

另外，“從歷史上看，我們知道，女性在首次出現(xiàn)糖尿病癥狀時，也往往得不到充分的治療，也沒有像男性那樣接受同等水平的藥物治療。所有這些都可以在一定程度上解釋為什么女性患癌癥的風險更大。”

在過去30年里，全球糖尿病患者的數(shù)量增加了一倍。即使糖尿病對癌癥只有輕微的影響，在人群中造成的危害程度也是可想而知的。

反過來，癌癥會增加糖尿病的風險嗎？

答案是會的。

韓國一項新的回顧性隊列研究，對49萬余沒有糖尿病和癌癥病史的人進行了10余年的隨訪，結(jié)果顯示：9類確診了癌癥的受訪者，患糖尿病風險顯著升高。

這項由韓國漢城成均館大學YulHwangbo和JuheeCho博士領(lǐng)導的觀察研究于6月7日在線發(fā)表于JAMAOncology。

確診胰腺、肝、腎等癌癥后，

糖尿病風險顯著增高！

一開始被納入研究的參與人數(shù)為524089人，研究人員在排除了2002年已癌癥和糖尿病的受試者后，最終樣本量為494189人（男性247008人，女性247181人）。

平均隨訪7年后，15130名受訪者被診斷有癌癥，他們與其他未患癌癥的受訪者相比，年齡更大、女性居多、每天飲酒、BMI更高，且并發(fā)癥更多。

10年隨訪期間，有26610例糖尿病，其中834例發(fā)生在癌癥發(fā)生后（發(fā)病率為17.4，每千人-年），25776例發(fā)生在癌癥發(fā)展前或未發(fā)生癌癥的患者中（發(fā)病率為7.5，每千人-年）。（如圖1和表1）

研究表明，在調(diào)整癌癥前期危險因素以及年齡、性別、代謝因素和合并癥后，糖尿病與癌癥發(fā)展的總危險比（HR）分別為1.35（P＜0.001）。

值得注意的是，在這項研究的10年區(qū)間內(nèi)，隨訪對象被確診為患有癌癥后的頭2年，患糖尿病的風險是最高的。（糖尿病患病風險在整個過程中都很高）

當以癌癥的類型評估糖尿病風險時，得到的結(jié)論為：

在診斷為胰腺癌的患者中，糖尿病患病風險增加了五倍（HR，5.15）。

在診斷為腎癌（HR，2.06），肝癌（HR，1.95），膽囊癌（HR，1.79），肺癌（HR，1.74），血癌（HR，1.61），乳腺癌（HR，1.60），胃癌（HR，1.35）和甲狀腺癌（HR，1.33）的患者中也觀察到顯著升高的糖尿病風險。

睪丸癌（HR3.36）和腦癌（HR1.43）的發(fā)展也與糖尿病風險增加有關(guān)。然而，研究者指出，病例數(shù)量太小，沒有統(tǒng)計學意義。

子宮癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌癥、食管癌或前列腺癌的發(fā)展與糖尿病風險增加無關(guān)。

“雖然多項研究已經(jīng)證實糖尿病是多種癌癥發(fā)展的危險因素，也是癌癥相關(guān)死亡率的預后因素，但有限的證據(jù)表明，癌癥可以增加患新發(fā)糖尿病的風險，特別是在胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌。”作者寫到，“然而，目前的研究要么樣本量較小，要么局限于特定的癌癥類型。除此之外，一些研究對肥胖、缺乏運動和吸煙這些糖尿病和癌癥的常見原因做了分析，但很少有研究在糖尿病這一癌癥發(fā)展過程中的重大危險因素上做文章，也無法獨立分析癌癥相關(guān)療法對治療糖尿病的具體貢獻。”

可能的潛在因素

癌癥患者的糖尿病風險增加可能與對疾病的治療干預有關(guān)。

用藥方面，比如糖皮質(zhì)激素通過降低胰島素敏感性，誘發(fā)高血糖和糖尿病，還有化療藥物比如左旋門冬酰胺酶。此外，全身照射和免疫抑制劑，如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，也可能增加高血糖和糖尿病風險。還有它莫昔芬，一種抗雌激素，也與乳腺癌的糖尿病風險增加有關(guān)。此外，聯(lián)合使用化療藥物和皮質(zhì)類固醇可能對糖尿病風險有協(xié)同作用。

放射治療方面，以胰腺癌為例，手術(shù)和放射治療除了直接破壞胰腺組織癌細胞，還可能導致胰島細胞質(zhì)量損失，誘發(fā)高血糖和糖尿病。

癌癥本身也會增加糖尿病風險。許多晚期癌癥患者有癌性惡病質(zhì)綜合征，具體表現(xiàn)為嚴重的體重減輕、肌肉萎縮和食欲不振。癌性惡病質(zhì)綜合征常與胰島素抵抗增強、糖耐量減低和糖尿病有關(guān)。腫瘤壞死因子和白細胞介素等因素與骨骼肌萎縮和胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。此外，癌癥患者更易發(fā)生急性疾病、住院及手術(shù)、感染或出血等應激性事件。這些事件可能導致應激性高血糖。

“我們這篇分析文章的優(yōu)點是適時調(diào)整了糖尿病前病變的危險因素。此外，糖尿病風險增加并沒有影響所有肥胖相關(guān)的癌癥，結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌與后續(xù)糖尿病的風險增加無關(guān)。因此，我們的數(shù)據(jù)有力地證明了某些類型的癌癥與糖尿病風險相關(guān)。”研究人員補充道。