1980年，Ludwig首先在對20例患糖尿病及高脂血癥的肥胖女性患者進(jìn)行肝臟病理活檢中，發(fā)現(xiàn)糖尿病伴隨非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）中存在炎癥、纖維化甚至肝硬化，而肝酶僅輕度改變，特別提出非酒精性脂肪性肝炎（NASH）這一獨(dú)立病名的觀念，隨后1986年Schaffner提出NAFLD的概念。揭示了NAFLD與糖尿病的密切關(guān)系。

糖尿病人群中NAFLD的發(fā)病率日益增高，在2型糖尿?。?a target="_blank" href="http://www.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/" name="InnerLinkKeyWord">T2DM）患者中，NAFLD的患病率為57%～80%，至少是普通人群的2倍。由于肝臟是調(diào)節(jié)和控制糖脂代謝的中樞器官，肝臟脂肪沉積在代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，糖尿病的代謝狀態(tài)和NAFLD的病理之間存在復(fù)雜的相互作用。

NAFLD和T2DM相互預(yù)測了彼此的發(fā)生，且互為促進(jìn)因素。國內(nèi)外已有研究證實(shí)T2DM合并NAFLD患者，胰島素抵抗、糖脂代謝、肝酶水平、炎癥因子均較單純糖尿病患者更加惡化。更高的糖脂毒性和氧化應(yīng)激狀態(tài)加重了患者的肝臟負(fù)擔(dān)和慢性血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，從而增加了肝臟相關(guān)死亡率和心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病伴隨脂肪肝使糖脂代謝紊亂進(jìn)一步惡化的證據(jù)

NAFLD患者增加了糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

NAFLD不僅是一種肝臟疾病，同時(shí)，它也是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。多項(xiàng)研究顯示，NAFLD與胰島素抵抗、肥胖、T2DM以及血脂異常緊密相關(guān)。NAFLD患者中糖耐量受損和T2DM的患病率明顯增高（33%～62%）。

隨訪5～10年后，基線超聲診斷的脂肪肝與T2DM的發(fā)病率有著獨(dú)立相關(guān)性。且隨著NAFLD嚴(yán)重程度的增加，其發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增高。肝臟脂肪變性與肝損傷共存顯著增加T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)。NASH患者的T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為單純肝臟脂肪變患者的3倍。肝酶即使在正常水平范圍的增高，也會(huì)增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

NAFLD惡化血糖控制及促進(jìn)并發(fā)癥發(fā)生

T2DM患者所罹患的代謝紊亂狀況與NAFLD非常相似，因此T2DM患者合并NAFLD使糖代謝進(jìn)一步惡化，使糖尿病難以控制，并需要更多的降糖藥物治療。這可能是胰島素抑制肝葡萄糖生產(chǎn)能力降低的結(jié)果。高血糖刺激胰島素進(jìn)一步分泌，再加上胰島素清除障礙，這些患者經(jīng)常表現(xiàn)出嚴(yán)重的高胰島素血癥，增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來的研究證據(jù)表明，NAFLD與糖尿病患者的微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加相關(guān)，NAFLD的存在可能增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于NAFLD和微血管并發(fā)癥的研究資料尚有限。有研究顯示以eGFR或蛋白尿評估腎臟疾病，NAFLD患者腎臟疾病的患病率或發(fā)病率增加。關(guān)于NAFLD與視網(wǎng)膜病變或周圍神經(jīng)病變之間的聯(lián)系研究更加有限。曾有研究在1型糖尿病人群中觀察到NAFLD患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率較高。

除了傳統(tǒng)的糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥，最新證據(jù)表明糖尿病和各種癌癥，特別是肝細(xì)胞肝癌（HCC）、乳腺癌、大腸癌之間的關(guān)聯(lián)。由于NAFLD明確與HCC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，糖尿病的并存可能賦予NAFLD患者額外的風(fēng)險(xiǎn)。

存在啟動(dòng)T2DM的肝臟脂肪含量閾值？

肝臟脂肪過量沉積與糖尿病的發(fā)病緊密相關(guān)。那么是否存在啟動(dòng)T2DM的肝臟脂肪含量閾值？目前認(rèn)為，“正常”的肝臟脂肪含量范圍為5%～10%。在這所謂“正常”范圍內(nèi)，胰島素抵抗僅輕微改變。

有報(bào)道顯示，肝臟脂肪含量為5%～10%的患者，其代謝綜合征患病風(fēng)險(xiǎn)與正常人相同，而大于10%的患者代謝綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。我課題組前期多項(xiàng)研究提示當(dāng)肝臟脂肪含量>10%時(shí)，其糖尿病、肥胖、脂代謝紊亂、代謝綜合征的患病率至少增加50%以上。

這些結(jié)果提示：肝臟脂肪含量大于10%可能是預(yù)測糖尿病和代謝性紊亂的閾值。將肝臟脂肪含量降至10%以下，可預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)代謝紊亂。當(dāng)然這些結(jié)果還需要在不同種族人群及前瞻性研究中證實(shí)。

糖尿病伴隨脂肪肝加速不良肝病結(jié)局

以往的研究顯示，較非糖尿病患者而言，糖尿病患者的脂肪肝易發(fā)生NASH、肝纖維化和硬化。

我課題組對伴有糖代謝異常的NAFLD患者192例進(jìn)行肝臟病理活檢，發(fā)現(xiàn)T2DM中80.1%罹患NASH，55.9%存在進(jìn)展性纖維化，而在血糖輕度增高的糖調(diào)節(jié)異常（IGR）患者中，NASH的檢出率為63.9%，33.3%存在進(jìn)展性纖維化（未發(fā)表資料），遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無糖尿病的NAFLD患者。

前瞻性研究也得出了類似的結(jié)論，糖尿病是進(jìn)展性纖維化和肝硬化獨(dú)立與的危險(xiǎn)因素，比非糖尿病患者增高2倍以上。

同樣，既往研究也發(fā)現(xiàn)了T2DM、肝硬化和肝癌之間的聯(lián)系。目前，NASH是美國中年人中HCC第三大危險(xiǎn)因子。流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者的肝硬化和肝癌的患病率是2倍至4倍。NAFLD所致的肝癌可以由肝硬化引起，但是也有約三分之一的患者不存在肝硬化即可發(fā)生肝癌。

然而即使在進(jìn)展性的肝纖維化或肝硬化患者中，肝酶ALT、AST大多均是正常的，肝組織病理活檢是目前了解是否存在NASH及嚴(yán)重程度的唯一有效方法?？紤]到大約40%的成人NAFLD有進(jìn)展性的肝損害，其中主要的隱源性肝硬化是糖尿病患者，所以在2型糖尿病中隨訪是否存在NASH顯得尤為重要。

由于大多數(shù)醫(yī)師對該病認(rèn)識的局限性，在2型糖尿病中NASH的診斷往往被漏診或診斷的過晚，以至于發(fā)生終末期肝臟疾病及代謝紊亂導(dǎo)致的嚴(yán)重后果如心腦血管疾病等，導(dǎo)致生存率明顯下降，醫(yī)療費(fèi)用上升。

NAFLD的治療與管理

NAFLD的治療與管理不僅應(yīng)包括肝病的治療，而且應(yīng)包括對伴隨的糖脂代謝異常與心血管風(fēng)險(xiǎn)的治療。由于NAFLD病因與發(fā)病機(jī)制不明，針對肝病本身目前尚缺少公認(rèn)有效的藥物治療手段。目前沒有一種NASH藥物進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)，并且沒有一種經(jīng)政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)許可的治療NASH的藥物。

推薦改善生活方式作為NAFLD的基礎(chǔ)治療。對超重或肥胖(腹型肥胖)的NAFLD患者，首選以減輕體重為目的的生活方式治療，減輕體重8-10%，超過50%的患者不能達(dá)標(biāo)，需要采取個(gè)體化藥物治療。

藥物治療

胰島素增敏劑TZD可用于治療肝活檢證實(shí)的NASH患者；

二甲雙胍對于肝組織學(xué)無顯著益處，不推薦作為成人NASH患者的特異性治療措施；

GLP-1受體激動(dòng)劑在一項(xiàng)RCT研究中能夠增加NASH緩解率及降低纖維化惡化率，但各國指南均認(rèn)為應(yīng)用GLP-1激動(dòng)劑治療NAFLD或NASH患者尚為時(shí)過早；

DPP-4抑制劑對NALFD治療結(jié)果不一致，大部分為陰性結(jié)果；

SGLT2抑制劑在動(dòng)物模型中有抗纖維化作用，人體研究中幾項(xiàng)RCT研究提示其可以降低ALT水平，尚有待進(jìn)一步研究；

維生素E為抗氧化劑，對改善脂肪變、炎癥有幫助因可能增加胰島素抵抗，可以用于治療非肝硬化非糖尿病的NASH患者，但在強(qiáng)烈推薦前仍需要深入的研究；

熊去氧膽酸雖然可以阻止細(xì)胞凋亡和抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，僅出現(xiàn)一些生化指標(biāo)改善但無組織學(xué)的改善，不推薦應(yīng)用治療NAFLD或NASH；

己酮可可堿是TNF-α受體激動(dòng)劑和非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，數(shù)據(jù)有限或不確定；

降脂藥如他汀類藥物雖沒有足夠相關(guān)研究，NAFLD使用安全，甚至可能顯著低轉(zhuǎn)氨酶；

奧利司他數(shù)據(jù)有限或不確定。

大部分患者在代謝手術(shù)后體重下降，代謝參數(shù)改善，肝臟脂肪變性、脂肪性肝炎、纖維化病變表現(xiàn)為改善或完全恢復(fù)，但研究結(jié)果的異質(zhì)性較高，指南認(rèn)為將其作為一種治療NASH的特異性方法還為時(shí)過早。

奧貝膽酸是一種合成的FXR激動(dòng)劑，在IIb期FLINT試驗(yàn)中，非肝硬化NASH患者服用奧貝膽酸72周可減少所有NASH的損傷同時(shí)改善肝臟纖維化，指南建議有待于大樣本的臨床研究來證實(shí)，暫不推薦使用。

鹽酸小檗堿，又名黃連素，能夠改善糖脂代謝紊亂，降低體重，對脂肪肝產(chǎn)生治療作用。

伴有糖尿病的NAFLD患者的治療

伴糖尿病的NAFLD的患者不僅要有效改善NASH，也應(yīng)改善NAFLD相關(guān)的代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病危險(xiǎn)因素。治療NASH方面，需要有效減輕體重8-10%，包括生活方式干預(yù)，如不達(dá)標(biāo)，可以選擇藥物治療，符合減肥手術(shù)條件的患者也可以考慮手術(shù)治療。

治療NASH的藥物中一線藥物推薦吡格列酮。

在改善代謝預(yù)防CVD風(fēng)險(xiǎn)方面，血糖控制一線用藥建議二甲雙胍，如果療效不佳可以選擇加用吡格列酮，GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT2抑制劑。

伴有糖尿病的NAFLD患者多同時(shí)伴有血脂紊亂和或高血壓，在選擇降壓藥方面可以考慮首選ARBs或ACEI類藥物。

他汀應(yīng)該成為合并糖尿病與高脂血癥的NAFLD患者治療的常規(guī)用藥，如果存在高TG或低HDL-C，也可選用貝特類。

盡管上述藥物在治療NAFLD方面療效還需要不斷驗(yàn)證，但是它在改善代謝與心血管危險(xiǎn)因素的防治方面療效確切，因此需要根據(jù)患者病情，合理選用治療方案。

總結(jié)

總之，現(xiàn)有的證據(jù)讓人們對非酒精性脂肪性肝病這個(gè)疾病有了新的認(rèn)識，從早期僅僅對病肝臟本身的描述，擴(kuò)展到目前對整個(gè)疾病多重代謝結(jié)局的關(guān)注。積極評估NAFLD相關(guān)代謝紊亂，對有效防治代謝相關(guān)疾病有著重要意義。

已有的臨床證據(jù)均證實(shí)合并DM的NAFLD患者可能更容易發(fā)生進(jìn)展性肝病，提示我們應(yīng)警惕合并NAFLD的2型糖尿病患者發(fā)生肝臟纖維化和肝臟不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，不僅需要關(guān)注T2DM患者的代謝狀況和急慢性并發(fā)癥，而且對T2DM合并NAFLD患者的肝病狀態(tài)及結(jié)局同樣值得重視，NASH和肝纖維化在某種意義上應(yīng)該被認(rèn)為是T2DM并發(fā)癥的概念。

我國是糖尿病大國，成人糖尿病患病率已高達(dá)9.7%，患者總數(shù)達(dá)9240萬，NAFLD具有可逆性，所以針對這一人群采取積極有效的措施具有重要意義。