2017 ADA值得期待的六大熱點(diǎn)(6)：PCSK9抑制劑，糖尿病患者降脂治療的新選擇？

2017-12-26 來源：醫(yī)脈通內(nèi)分泌科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：過去十年里，他汀類藥物是降脂治療的主力軍，通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）進(jìn)而減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。近年來，大量研究顯示，PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑可以顯著降低LDL-C水平，該類藥物已成為一種新型降脂療法。

　　過去十年里，他汀類藥物是降脂治療的主力軍，通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）進(jìn)而減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。近年來，大量研究顯示，PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑可以顯著降低LDL-C水平，該類藥物已成為一種新型降脂療法。

　　PCSK9及PCSK9抑制劑

　　PCSK9一種可溶性的內(nèi)源性絲氨酸蛋白酶，為哺乳動(dòng)物前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族的成員之一。主要在肝臟合成，在腸道、腎臟及腦也有低水平的表達(dá)。PCSK9在肝細(xì)胞中以非活化的形式存在，一旦釋放到血液中就可以與LDL受體結(jié)合，透過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞后降解。肝細(xì)胞表面的LDL受體就會(huì)減少，而LDL過多導(dǎo)致的L血脂水平的升高。PCSK9能促進(jìn)LDL受體的肝降解，降低肝臟去除循環(huán)LDL-C的能力，因此是LDL-C代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

　　已有研究表明，PCSK9基因突變是家族性高膽固醇血癥的致病原因，而PCSK9功能喪失性突變則可顯著降低LDL膽固醇水平，預(yù)防心血管疾病（CVD）。PCSK9抑制劑就是通過減少LDL受體被回收從而達(dá)到清除更多LDL的目的。

　　其作為降低LDL-C的新藥已經(jīng)受到廣泛關(guān)注，主要包括單克隆抗體（mAB）、反義寡核苷酸、小干擾RNA、抑制性抗體模擬物及EGF-A模擬性多肽。

　　PCSK9抑制劑的研究現(xiàn)狀

　　目前，許多PCSK9抑制劑均為單克隆抗體，包括evolocumab、alirocumab和bococizumab，相比安慰劑或依澤替米貝，這些每月或每半月皮下注射給藥的抑制劑，能明顯降低LDL-C水平。

　　在I期臨床試驗(yàn)中，alirocumab50mg、100mg和150mg在阿托伐他汀治療的基礎(chǔ)上與對(duì)照組相比使LDL-C進(jìn)一步降低39.2%、53.7%和61.0%。II期臨床試驗(yàn)（NCT01288443）入選接受小中劑量阿托伐他汀(10-40mg/d）患者，3種劑量使LDL-C平均下降分別為40%、64%和72%，說明阿托伐他汀不影響該藥物的劑量反應(yīng)。

　　他汀類藥物不耐受患者應(yīng)用PCSK9抗體血脂達(dá)標(biāo)研究(GAUSS研究)入選了160例他汀類藥物不耐受的高膽固醇血癥患者，平均LDL-C水平為5.02mmoL/L(193mg/d)。evolocumab單藥280mg、350mg和420mg治療12周分別使LDL-C平均下降41%、42%和51%；420mg的evolocumab聯(lián)用10mg依折麥布使LDL-C下降63%，而10mg依折麥布加安慰劑組只下降15%。

　?、笃谂R床試驗(yàn)(NCT01644474)表明，低劑量的alirocumab(每2周75mg)與依折麥布相比，在治療24周后足以使大多數(shù)患者的LDL-C降低≥50%，且兩組之間的不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT01516879)證實(shí)，單用evoloeumab及加用低劑量或大劑量阿托伐他汀在52周時(shí)均明顯降低了接受指南推薦藥物治療的心血管疾病患者的LDL-C水平。

　　PCSK9抑制劑在糖尿病伴血脂異常患者中的應(yīng)用

　　盡管他汀類藥物廣泛應(yīng)用，但仍有很多糖尿病患者無法實(shí)現(xiàn)理想血脂控制，仍暴露心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中。此外，隨著糖尿病進(jìn)展，心血管風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，尤其是接受胰島素治療的患者。

　　由于糖尿病患者的血脂譜相對(duì)獨(dú)特（更多為混合性血脂異常），其血脂管理更加復(fù)雜。III期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，PCSK9抑制劑可在最大耐受劑量他汀治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步有效控制高危患者LDL-C的增高。

　　盡管既往研究曾探討PSCK9水平與血糖及胰島素水平的相關(guān)性，但PSCK9抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析并未見與對(duì)照組相比會(huì)對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)有影響。

　　目前，尚無專門針對(duì)糖尿病患者的PCSK9抑制劑相關(guān)研究報(bào)告發(fā)表。PCSK9抑制劑相關(guān)研究入選的接受胰島素治療的糖尿病患者數(shù)量也非常有限。

　　6月11日上午，ADA大會(huì)將發(fā)布更多PCSK9抑制劑在糖尿病患者中應(yīng)用研究的安全性、耐受性及血糖相關(guān)終點(diǎn)及療效方面的最新數(shù)據(jù)。值得大家期待！

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