典型病例

　　患者男性，66歲，患糖尿病9年，5年前開(kāi)始接受胰島素治療。既往有高血壓和脂肪肝病史。

　　【入院查體】

　　血壓140/80mmHg，身高175cm，體重90kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）29.38，腰圍98cm，臀圍110cm。

　　【實(shí)驗(yàn)室檢查】

　　丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）：69U/L（0～65U/L），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）：45U/L（0～37U/L），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）：71U/L（0～50U/L）；糖化血紅蛋白（HbA1c）：9.6%（4.30%～6.50%）；空腹血糖（FBG）：9.5mmol/L，餐后2h血糖（PBG）：14mmol/L；血清胰島素（INS）：0分鐘148.2μU/ml（1.25μU/ml～10.50μU/ml），30分鐘323.3μU/ml，120分鐘415.1μU/ml；C肽：0分鐘1.33ng/ml（0.82ng/ml～2.50ng/ml）,30分鐘1.35ng/ml，120分鐘1.35ng/ml。

　　【腹部超聲】

　　重度脂肪肝。

　　【入院前治療】

　　精蛋白生物合成人胰島素（30R）：早餐前46U，晚餐前22U，皮下注射。

　　【入院后治療】

　　艾塞那肽5μg，bid，皮下注射；精蛋白生物合成人胰島素（30R）：早餐前20U，晚餐前12U，皮下注射。

　　監(jiān)測(cè)血糖明顯下降，1周后，將患者治療方案調(diào)整為：艾塞那肽5μg，bid，皮下注射；二甲雙胍片0.5g，tid，口服。監(jiān)測(cè)血糖進(jìn)一步改善，患者無(wú)明顯不適，維持此方案治療，直至出院（出院時(shí)患者體重89kg）。

　　【出院2周后門診復(fù)查】

　　查體——血壓135/80mmHg，體重86kg，BMI28.08，腰圍97cm，臀圍110cm。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查——FBG7.7mmol/L，PBG8.9mmol/L。

　　門診調(diào)整方案——艾塞那肽10μg，bid，皮下注射；二甲雙胍片0.5g，tid，口服。

　　1周后復(fù)診，訴輕度惡心，查FBG6.8mmol/L，PBG7.3mmol/L。囑患者清淡飲食，緩慢進(jìn)食，維持目前方案。1周后，惡心癥狀緩解。

　　【三個(gè)月后門診復(fù)查】

　　查體——血壓135/80mmHg，體重82kg，BMI26.78，腰圍92cm，臀圍101cm。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查——ALT30U/L，AST25U/L，γ-GT40U/L；HbA1c6.8%，F(xiàn)BG6.5mmol/L，PBG7.6mmol/L；INS：0分鐘86.9μU/ml；C肽：0分鐘2.16ng/ml。

　　　　【老年糖尿病的特點(diǎn)】

　　常伴多種慢性疾?、倩颊叱＞吒鞣N心血管危險(xiǎn)因素，心血管疾病發(fā)病率增加；②增齡和糖尿病進(jìn)展致腎功能受損；③大腦衰老引起認(rèn)知功能障礙；④伴抑郁、神經(jīng)衰弱等；

　　低血糖發(fā)生率及嚴(yán)重低血糖事件增加①因腎功能受損，機(jī)體對(duì)降糖藥物的清除能力下降，藥物半衰期延長(zhǎng)；②患者存在自主神經(jīng)功能紊亂、肝糖原儲(chǔ)備不足及升血糖激素代償缺陷，對(duì)治療的耐受性差；③患者常因合并多種疾病而使用多種藥物，藥物間的相互作用影響降糖藥物的代謝；④患者認(rèn)知功能下降及記憶力衰退，易發(fā)生重復(fù)服藥、用錯(cuò)胰島素劑量等情況；⑤患者自主神經(jīng)興奮性下降，易出現(xiàn)無(wú)癥狀性低血糖；⑥一旦發(fā)生低血糖，老年人的反應(yīng)能力及采取正確糾正低血糖措施的能力下降。

　　【老年糖尿病血糖管理目標(biāo)】

　　美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）建議，對(duì)于機(jī)體功能和認(rèn)知功能良好、預(yù)期壽命較長(zhǎng)老年人，糖尿病治療目標(biāo)應(yīng)參照年輕人（HbA1c＜7%）；對(duì)于不滿足上述條件的老年人，其血糖控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬；推薦住院患者將FBG＜7.0mmol/L、隨機(jī)血糖＜10mmol/L～11.1mmol/L作為控制目標(biāo)，對(duì)HbA1c不推薦特別的目標(biāo)值。

　　歐洲老年糖尿病工作小組（EDWPOP）對(duì)身體機(jī)能較差老年人的血糖控制目標(biāo)放寬為HbA1c＜8%。

　　美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)（AGS）也給出推薦，對(duì)于日常生活功能良好的老年人，血糖控制目標(biāo)為HbA1c＜7%；對(duì)于預(yù)期壽命＜5年的體弱老年人，控制目標(biāo)為HbA1c＜8%。

　　腸促胰素的概念與腸促胰素類藥物

　　腸促胰素是人體在進(jìn)食后，腸道細(xì)胞分泌的一些多肽類激素，其作用是增加胰島素的分泌，以維持血糖穩(wěn)定。

　　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰素，能以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素,因此，較少引起低血糖。同時(shí)，GLP-1還具有減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素、促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖和分化、抑制凋亡及保護(hù)β細(xì)胞的功能。

　　此外，GLP-1還可刺激下丘腦飽食神經(jīng)中樞系統(tǒng)，抑制食欲，并抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，減慢胃排空，抑制胃酸分泌。

　　GLP-1在人體內(nèi)很不穩(wěn)定，易被腸道二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。當(dāng)DPP-4被抑制后，內(nèi)源性GLP-l的降解速度就明顯延緩，生物活性延長(zhǎng)，可起到增加GLP-1生理濃度的效果。因此，GLP-1類似物和DPP-4抑制劑成為治療糖尿病的新型藥物——腸促胰素類藥物。

　　腸促胰素類藥物在老年糖尿病患者中的應(yīng)用

　　【GLP-1類似物】

　　GLP-1類似物可將HbA1c降低1.0%～1.5%左右，且低血糖發(fā)生率低，不增加患者體重，在老年人群中具有較好的安全性。目前市場(chǎng)上的GLP-1類似物主要為艾塞那肽和利拉魯肽。

　　評(píng)估利拉魯肽治療糖尿病的安全性和有效性系列研究（LEAD系列研究）顯示，每日1次利拉魯肽能有效降低患者的FBG、PBG和HbA1c，改善β細(xì)胞功能，并使2型糖尿病患者的體重減輕、收縮壓降低。在＞65歲和＜65歲兩個(gè)年齡組中，利拉魯肽的上述作用沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，低血糖和不良事件的發(fā)生率也相似，提示利拉魯肽對(duì)老年糖尿病患者具有較好的療效和耐受性。

　　艾塞那肽經(jīng)腎臟排泄，因此，對(duì)嚴(yán)重腎功能不全患者不推薦使用該藥。利拉魯肽雖不經(jīng)過(guò)腎臟或肝臟排泄，但其在肝、腎功能受損人群中的使用經(jīng)驗(yàn)有限，因此，對(duì)于上述人群仍須謹(jǐn)慎使用。此外，一些研究顯示，利拉魯肽和艾塞那肽在減輕患者體重和改善β細(xì)胞功能上的作用相似。

　　【DPP-4抑制劑】

　　DPP-4抑制劑主要包括維格列汀、西格列汀和沙格列汀。在＞65歲的老年糖尿病患者中，維格列汀顯示出良好的降糖作用、安全性和耐受性。

　　一項(xiàng)關(guān)于維格列汀治療老年2型糖尿病患者的研究，比較了≥75歲和＜75歲患者單用維格列汀或聯(lián)用二甲雙胍治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示，≥75歲患者單用維格列汀治療，HbA1c從8.3%降低了0.9%（P＜0.0001）；聯(lián)用二甲雙胍治療，HbA1c從8.5%降低了1.1%（P=0.0004），與對(duì)＜75歲患者的療效相似；≥75歲組用單藥治療時(shí)，患者體重降低0.9kg，聯(lián)用二甲雙胍治療時(shí)，患者體重降低0.2kg；≥75歲組無(wú)低血糖及嚴(yán)重低血糖報(bào)告。

　　近期，臺(tái)灣一項(xiàng)研究將聯(lián)合口服降糖藥（磺脲類、二甲雙胍及α-糖苷酶抑制劑）患者（≥65歲），隨機(jī)分為對(duì)照組（繼續(xù)原治療）和西格列汀組（100mg+原治療），觀察西格列汀的療效和安全性。結(jié)果顯示，西格列汀組患者HbA1c較基礎(chǔ)下降1.3%，F(xiàn)BG下降2.13mmol/L，PBG下降3.33mmol/L（均P＜0.0001），而對(duì)照組各項(xiàng)數(shù)值變化不大。低血糖發(fā)生及藥物相關(guān)副反應(yīng)在兩組間無(wú)差別，西格列汀組無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生。