什么是糖尿病微循環(huán)障礙？

　　由糖尿病相關(guān)因素導(dǎo)致的微循環(huán)障礙稱為糖尿病微循環(huán)障礙，其不僅在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，而且參與了胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

　　目前糖尿病微循環(huán)障礙的確切發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，主要涉及血管內(nèi)皮受損及一氧化氮合成減少、多元醇通路激活、蛋白質(zhì)非酶糖化、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C激活等多方面的功能和代謝障礙，進(jìn)而出現(xiàn)微循環(huán)自律運(yùn)動(dòng)障礙，微血管血流量增加，壓力增高。

　　持續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)異常可導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)損傷，血管壁通透性增加，毛細(xì)血管滲出，基底膜增厚，血管腔狹窄甚至閉塞，微血栓形成，發(fā)生微循環(huán)缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙。

　　微循環(huán)障礙可發(fā)生于糖尿病期和糖尿病前期，早期對(duì)其進(jìn)行干預(yù)有助于糖尿病及其血管并發(fā)癥。

　　1、糖尿病腎病

　　糖尿病腎病的主要病理改變表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、腎小球系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終腎小球硬化伴或不伴腎小管間質(zhì)纖維化。腎小球受累臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性腎小球?yàn)V過(guò)率降低和尿白蛋白排泄增多。隨著病程的進(jìn)展，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重腎小球硬化時(shí)，腎臟會(huì)逐步縮小。

　　微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期臨床表現(xiàn)，也是診斷糖尿病腎病的重要依據(jù)。糖尿病腎病自然病程分為5期：急性腎小球高濾過(guò)期、正常白蛋白尿期（尿蛋白排泄正常或間歇性白蛋白尿）、早期糖尿病腎病期（持續(xù)微量白蛋白尿）、臨床糖尿病腎病期（顯性白蛋白尿，部分進(jìn)展為腎病綜合征）、腎衰竭期。

　　糖尿病腎病是糖尿病患者腎衰竭的主要原因。糖尿病腎病最新進(jìn)展研究表明，腎小管損傷也應(yīng)包括在糖尿病腎病概念中，其在疾病的早期即可出現(xiàn)，且可先于腎小球病變發(fā)生。

　　2、糖尿病視網(wǎng)膜病變

　　糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理特征為周細(xì)胞丟失、視神經(jīng)視網(wǎng)膜異常和血管新生。糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要臨床表現(xiàn)為微血管瘤、出血斑點(diǎn)、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常（IRMA）以及黃斑水腫等。廣泛出血會(huì)引起視網(wǎng)膜或視盤(pán)的新生血管、視網(wǎng)膜前出血、玻璃體積血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離，其中微血管瘤出現(xiàn)最早。

　　3、糖尿病神經(jīng)病變

　　糖尿病神經(jīng)病變主要可累及周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)、顱神經(jīng)，腦及脊髓也可受累，早期表現(xiàn)為神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突變性、Schwann細(xì)胞增生。隨著病程進(jìn)展，表現(xiàn)為軸突變性和髓鞘纖維消失。

　　周圍神經(jīng)病變最常見(jiàn)的癥狀，如麻木、疼痛等感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)喪失。自主神經(jīng)受累時(shí)可表現(xiàn)為心血管、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)及排汗障礙或失調(diào)。顱神經(jīng)病變以動(dòng)眼神經(jīng)受損最常見(jiàn)，其次為外展神經(jīng)、滑車神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)等，常單側(cè)受累，雙側(cè)受累少見(jiàn)。脊髓病變以后索損害為主，主要為變性改變。

　　4、糖尿病足

　　糖尿病患者因周圍神經(jīng)病變與外周血管疾病合并過(guò)高的機(jī)械壓力，可引起足部過(guò)高的機(jī)械壓力，從而導(dǎo)致足部軟組織及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)的破壞與畸形形成。

　　如果合并不同程度的感染，可由輕度的表皮的淺表感染發(fā)展至嚴(yán)重的壞疽等。如不及時(shí)治療，最終可導(dǎo)致截肢。糖尿病足是目前非創(chuàng)傷性截肢的主要原因。

　　5、其他

　　糖尿病心肌病變可在代謝紊亂及微血管病變的基礎(chǔ)上引發(fā)心肌廣泛局灶性壞死，出現(xiàn)亞臨床的心功能異常，最終進(jìn)展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重癥患者可發(fā)生猝死。

　　糖尿病皮膚病變的發(fā)病機(jī)制是以微血管病變?yōu)橹?，晚期糖基化終產(chǎn)物蓄積、炎性反應(yīng)、生長(zhǎng)因子改變等多因素參與的病變過(guò)程。臨床可表現(xiàn)為脛前色素斑、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死、糖尿病性水皰病、硬腫病及皮膚感染。

　　二糖尿病微循環(huán)障礙的藥物治療

　　1、用藥原則

　　積極控制血糖、血壓、血脂仍是糖尿病治療的基礎(chǔ)。微循環(huán)障礙貫穿糖尿病病程的始終，改善糖尿病微循環(huán)用藥應(yīng)遵循“早期、個(gè)體化、合理聯(lián)合、重視安全”的原則。

　　（1）早期：一旦診斷為糖尿病，需盡早篩查并發(fā)癥，早診斷，考慮盡早使用改善微循環(huán)的藥物。

　　（2）個(gè)體化：根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)和藥物的作用機(jī)制，針對(duì)性選擇藥物，并給予適當(dāng)療程治療（在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥和停藥），兼顧風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡。

　?。?）合理聯(lián)合：一般不建議聯(lián)合用藥，如需聯(lián)合，應(yīng)遵循機(jī)制互補(bǔ)的原則，避免作用機(jī)制相同的藥物聯(lián)合，同時(shí)注意藥物間的相互作用，尤其需考慮患者的肝腎功能、年齡等因素。

　?。?）重視安全：嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)證與禁忌證，注意藥物的不良反應(yīng)。

　　2、改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物

　　改善糖尿病微循環(huán)障礙的藥物主要包括血管擴(kuò)張藥、影響血液流變學(xué)的藥物、保護(hù)血管內(nèi)皮的藥物以及部分中藥制劑等。

　?。?）血管擴(kuò)張藥

　　1）胰激肽原酶（pancreatickzllidinogenase，PK）

　　PK可增加毛細(xì)血管血流量；能激活纖溶酶，降低血液黏度，改善血液流變學(xué)；促使腎髓質(zhì)分泌前列腺素E2，改善組織灌注，臨床常用于治療各種微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變。

　　2）前列地爾

　　即前列腺素E1（prostaglandin1，PGE1），可增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，舒張血管平滑肌，發(fā)揮強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用，尤其對(duì)阻塞部位的血管作用顯著。通過(guò)降低血液黏度，改善紅細(xì)胞變形能力從而改善微循環(huán)，臨床上用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛。

　　3）貝前列素鈉

　　通過(guò)作用于血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，發(fā)揮抗血小板和擴(kuò)張血管作用，從而改善微循環(huán)，臨床上用于改善慢性動(dòng)脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛及冷感等癥狀。

　　其他血管擴(kuò)張藥，如尼莫地平、桂哌齊特等鈣通道阻滯劑，也可改善微血管痙攣，糾正缺血。

　?。?）影響血液流變學(xué)的藥物

　　1）不同類型的抗血小板藥

　　具有抗血小板作用的藥物甚多，其主要作用為抑制血小板功能。氯吡格雷和噻氯匹定等是一類抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化的新型抗血小板藥。

　　鹽酸沙格雷酯是5-羥色胺2（5-hydroxytryptamine2，5-HT2）受體拮抗劑，對(duì)血小板及血管平滑肌的5-HT2受體具有特異性拮抗作用，從而抑制5-HT2導(dǎo)致的血小板凝聚、抑制血管收縮和平滑肌細(xì)胞增殖，改善紅細(xì)胞的變形能力和側(cè)支循環(huán)，升高慢性動(dòng)脈閉塞癥患者的透皮性組織氧分壓和皮膚表面溫度，進(jìn)而改善微循環(huán)障礙。

　　鹽酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周圍血管病變引起的疼痛、冷感、潰瘍等多種癥狀。其他抗血小板藥包括阿司匹林、雙嘧達(dá)莫（潘生?。⑽髀逅虻?。

　　2）抗凝血藥

　　包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Ⅹa因子和Ⅱa抑制劑?？鼓蜃佑址譃榉悄c道用藥和腸道用藥，臨床常用的肝素（多用低分子肝素）為非腸道用藥。

　　新型抗凝血藥指新研發(fā)上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者包括達(dá)比加群。

　　3）促纖溶藥

　　蚓激酶是由露天紅赤子愛(ài)勝蚓中提取的一種含有纖維蛋白溶酶和纖維蛋白溶酶原激活劑的混合物，可用于治療缺血性心腦血管疾病和糖尿病性周圍血管閉塞癥。

　?。?）保護(hù)血管內(nèi)皮的藥物

　　1）血管保護(hù)藥

　　①羥苯磺酸鈣通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用，減輕炎癥，調(diào)整血管內(nèi)皮功能，減少微血管滲漏，調(diào)節(jié)微循環(huán)；阻礙血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）與受體結(jié)合，抑制新生血管生成。臨床用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病。

　?、谶f法明主要成分為歐洲越橘的花青苷和β-胡蘿卜素。花青苷被認(rèn)為具有抗氧化、抗炎、抗?jié)B出及抗出血作用，促進(jìn)視網(wǎng)膜對(duì)光線強(qiáng)度化的敏感性，改善視力、暗適應(yīng)及視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)，因而能夠保護(hù)血管，改善微循環(huán)。在歐洲，遞法明已用于臨床治療視網(wǎng)膜病變多年。

　　2）抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥

　?、倮字閱慰古R床上用于治療各種原因引起的黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、新生血管性青光眼等疾病。此外，存在黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫、玻璃體嚴(yán)重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠單抗治療可有效減輕黃斑變性。

　?、谪惙慰箍捎糜谥委熞暰W(wǎng)膜新生血管性疾病。

　　（4）中藥制劑

　　一些具有活血化瘀作用的植物藥及中藥制劑也常被用于治療糖尿病微循環(huán)障礙，如銀杏葉制劑、復(fù)方丹參滴丸、三七制劑等。

　　1）銀杏葉提取物片（EGb761）

　　該藥的多成分之間具有協(xié)同作用，主要通過(guò)降低血液黏度來(lái)改善血液流變學(xué)，從而改善血液循環(huán)；清除自由基，抑制細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化；拮抗血小板活化因子（plateletactivefactor，PAF），從而抑制血小板聚集；促進(jìn)突觸重塑，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

　　臨床上銀杏葉提取物片主要用于治療腦動(dòng)脈硬化導(dǎo)致的腦功能障礙、糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及周圍血管病變導(dǎo)致的間歇性跛行等。腦部、周圍血液循環(huán)障礙包括糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙、老年黃斑變性、間歇性跛行癥等。

　　2）復(fù)方丹參滴丸

　　由丹參、三七、冰片等藥物組成，其中丹參的有效成分為水溶性丹參素，可提高機(jī)體抗凝和纖溶活性，抑制血小板聚集和釋放前列環(huán)素類物質(zhì)，抗凝血和抑制血栓形成；阻斷羥自由基的產(chǎn)生，阻止脂質(zhì)過(guò)氧化，是一種有效的氧自由基清除劑，臨床上用于治療糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病神經(jīng)病變。