美國阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學院MichaelBrownlee教授

　　《國際糖尿病》：在您的講座中，您指出并非所有的HbA1c都是等同的，治療的改變是必要的。您能否就此評論進行詳細的論述，您所指的新治療方法是什么？

　　Brownlee教授：自20世紀90年代初開始就有大型臨床試驗表明，降低HbA1c能顯著降低糖尿病并發(fā)癥，因此降低HbA1c成為全世界糖尿病治療目標的標準。但近期的數(shù)據(jù)分析卻得出了非常令人驚奇的結(jié)果，這就是HbA1c僅能解釋那些嚴重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與進展的11%，而并非大多數(shù)醫(yī)生、糖尿病專家及糖尿病研究人員所認為的90%。那么現(xiàn)在的問題是：什么才能解釋其他89%的風險？

　　上述研究中一般都有強化治療組與標準治療組兩個治療組，與其中一組患者相比，另一組患者的糖尿病并發(fā)癥情況得到了顯著改善。但是鑒于強化治療除能降低HbA1c外，還具有其他作用，因此，我們僅能說強化治療降低HbA1c與并發(fā)癥改善之間存在相關性，而并非是因果關系。研究中一種很常見的說法就是，相關關系并不一定是因果關系。就強化治療降低HbA1c與并發(fā)癥改善之間的關系而言，確實如此。那什么才能解釋其他89%的并發(fā)癥風險呢？在上述研究中，我們不僅對兩個治療組進行了對比分析，還知道兩組患者幾年以來的HbA1c值。那我們應該如何對不同的患者進行預測呢？大多數(shù)糖尿病醫(yī)生會說，如果患者的HbA1c能在數(shù)年內(nèi)一直保持在良好的范圍，則其糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險將降低。但這些來自DCCT研究的最新數(shù)據(jù)卻提示，如果你僅告訴患者這些的話，則意味著只能將潛在并發(fā)癥的風險降低11%。因此，我們真的不確定醫(yī)生和患者能對這樣的結(jié)果表示滿意。

　　我們發(fā)現(xiàn)，短暫的高血糖峰值超過特定界值僅需達到6小時，即足以激活連續(xù)性反饋及前饋回路。而該回路則能在血糖代謝完全恢復正常之后，仍能持續(xù)激活所有可引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的損傷性通路和基因表達變化，達至少一周之久。但并不是只有在血糖增高的6小時內(nèi)血管組織遭受高血糖的影響。實際上，在其后的一周即168小時之內(nèi)，血管組織都在遭受高血糖的影響，但HbA1c并不能反映這一點。需要強調(diào)的是，這一特定界值并不是之前我們用來測定血糖變異性與平均血糖相比的相對值，而是要超過一個絕對血糖界值達6小時。不同患者中，這一界值有所不同，但其平均范圍在180～220mg/dl，范圍較窄。超過這一范圍后，鑒于已經(jīng)達到了最大激活作用，故血糖增高的程度將不再對結(jié)局有影響。低于這一范圍時，則不會激活上述回路，進而激活已知的損傷機制。

　　《國際糖尿病》：這一點解釋了HbA1c不等同的評論，那您提到的替代療法有哪些？

　　Brownlee教授：替代療法主要有兩類。最重要的一類就是從目前現(xiàn)有的糖尿病藥物中找出能預防短暫高血糖急劇增高的藥物。假如一種藥物需要在餐前服用，則能快速起效并預防餐后高血糖達到上述臨界閾值，這是降低糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生非常重要的一個步驟。其他類型的治療都是有關長期治療目標的，那就是采用針對不同回路的藥物，使暫短高血糖所導致的持久性損傷機制失活。

　　《國際糖尿病》：請問更準確的評估血糖控制有效性的最佳方法是什么？

　　Brownlee教授：目前有幾種評估血糖控制有效性的方法，但都存在一定的不足之處。一種方法是應用皮下葡萄糖傳感器和連續(xù)記錄儀進行動態(tài)血糖監(jiān)測，需要用在設備中內(nèi)置能夠識別這種血糖短暫升高并對患者進行預警的新算法。有幾種血液檢查聲稱能評估血糖變異的程度，但目前其相關支持性證據(jù)并不是太強。我們和其他研究者都在積極尋找一種能夠反映在血糖代謝完全恢復正常后引發(fā)損傷性機制持續(xù)激活的相關機制。如果能夠找到這些機制，我們則能夠采用指血、一滴血或尿液來評估其血糖變異性。

　　《國際糖尿病》：請問除氧化應激外，血糖變異還能通過哪些通路導致糖尿病并發(fā)癥？

　　Brownlee教授：過去四十年間，人們發(fā)現(xiàn)超過臨界閾值的短暫高血糖所誘導的持續(xù)性氧化應激是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的所有生化機制的驅(qū)動力。此外，其還是引發(fā)糖尿病患者表觀遺傳學改變——DNA甲基化及組蛋白甲基化進而導致NF-κB等炎性基因表達的驅(qū)動機制。我們并沒有對細胞內(nèi)高血糖與下游機制之間的其他機制（如PKC激活）進行觀察與探討，這主要是因為活性氧物質(zhì)的生成增多已經(jīng)說明了一切。