美國(guó)阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院MichaelBrownlee教授

　　《國(guó)際糖尿病》：在您的講座中，您指出并非所有的HbA1c都是等同的，治療的改變是必要的。您能否就此評(píng)論進(jìn)行詳細(xì)的論述，您所指的新治療方法是什么？

　　Brownlee教授：自20世紀(jì)90年代初開始就有大型臨床試驗(yàn)表明，降低HbA1c能顯著降低糖尿病并發(fā)癥，因此降低HbA1c成為全世界糖尿病治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)。但近期的數(shù)據(jù)分析卻得出了非常令人驚奇的結(jié)果，這就是HbA1c僅能解釋那些嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展的11%，而并非大多數(shù)醫(yī)生、糖尿病專家及糖尿病研究人員所認(rèn)為的90%。那么現(xiàn)在的問(wèn)題是：什么才能解釋其他89%的風(fēng)險(xiǎn)？

　　上述研究中一般都有強(qiáng)化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組兩個(gè)治療組，與其中一組患者相比，另一組患者的糖尿病并發(fā)癥情況得到了顯著改善。但是鑒于強(qiáng)化治療除能降低HbA1c外，還具有其他作用，因此，我們僅能說(shuō)強(qiáng)化治療降低HbA1c與并發(fā)癥改善之間存在相關(guān)性，而并非是因果關(guān)系。研究中一種很常見(jiàn)的說(shuō)法就是，相關(guān)關(guān)系并不一定是因果關(guān)系。就強(qiáng)化治療降低HbA1c與并發(fā)癥改善之間的關(guān)系而言，確實(shí)如此。那什么才能解釋其他89%的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)呢？在上述研究中，我們不僅對(duì)兩個(gè)治療組進(jìn)行了對(duì)比分析，還知道兩組患者幾年以來(lái)的HbA1c值。那我們應(yīng)該如何對(duì)不同的患者進(jìn)行預(yù)測(cè)呢？大多數(shù)糖尿病醫(yī)生會(huì)說(shuō)，如果患者的HbA1c能在數(shù)年內(nèi)一直保持在良好的范圍，則其糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將降低。但這些來(lái)自DCCT研究的最新數(shù)據(jù)卻提示，如果你僅告訴患者這些的話，則意味著只能將潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低11%。因此，我們真的不確定醫(yī)生和患者能對(duì)這樣的結(jié)果表示滿意。

　　我們發(fā)現(xiàn)，短暫的高血糖峰值超過(guò)特定界值僅需達(dá)到6小時(shí)，即足以激活連續(xù)性反饋及前饋回路。而該回路則能在血糖代謝完全恢復(fù)正常之后，仍能持續(xù)激活所有可引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的損傷性通路和基因表達(dá)變化，達(dá)至少一周之久。但并不是只有在血糖增高的6小時(shí)內(nèi)血管組織遭受高血糖的影響。實(shí)際上，在其后的一周即168小時(shí)之內(nèi)，血管組織都在遭受高血糖的影響，但HbA1c并不能反映這一點(diǎn)。需要強(qiáng)調(diào)的是，這一特定界值并不是之前我們用來(lái)測(cè)定血糖變異性與平均血糖相比的相對(duì)值，而是要超過(guò)一個(gè)絕對(duì)血糖界值達(dá)6小時(shí)。不同患者中，這一界值有所不同，但其平均范圍在180～220mg/dl，范圍較窄。超過(guò)這一范圍后，鑒于已經(jīng)達(dá)到了最大激活作用，故血糖增高的程度將不再對(duì)結(jié)局有影響。低于這一范圍時(shí)，則不會(huì)激活上述回路，進(jìn)而激活已知的損傷機(jī)制。

　　《國(guó)際糖尿病》：這一點(diǎn)解釋了HbA1c不等同的評(píng)論，那您提到的替代療法有哪些？

　　Brownlee教授：替代療法主要有兩類。最重要的一類就是從目前現(xiàn)有的糖尿病藥物中找出能預(yù)防短暫高血糖急劇增高的藥物。假如一種藥物需要在餐前服用，則能快速起效并預(yù)防餐后高血糖達(dá)到上述臨界閾值，這是降低糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生非常重要的一個(gè)步驟。其他類型的治療都是有關(guān)長(zhǎng)期治療目標(biāo)的，那就是采用針對(duì)不同回路的藥物，使暫短高血糖所導(dǎo)致的持久性損傷機(jī)制失活。

　　《國(guó)際糖尿病》：請(qǐng)問(wèn)更準(zhǔn)確的評(píng)估血糖控制有效性的最佳方法是什么？

　　Brownlee教授：目前有幾種評(píng)估血糖控制有效性的方法，但都存在一定的不足之處。一種方法是應(yīng)用皮下葡萄糖傳感器和連續(xù)記錄儀進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，需要用在設(shè)備中內(nèi)置能夠識(shí)別這種血糖短暫升高并對(duì)患者進(jìn)行預(yù)警的新算法。有幾種血液檢查聲稱能評(píng)估血糖變異的程度，但目前其相關(guān)支持性證據(jù)并不是太強(qiáng)。我們和其他研究者都在積極尋找一種能夠反映在血糖代謝完全恢復(fù)正常后引發(fā)損傷性機(jī)制持續(xù)激活的相關(guān)機(jī)制。如果能夠找到這些機(jī)制，我們則能夠采用指血、一滴血或尿液來(lái)評(píng)估其血糖變異性。

　　《國(guó)際糖尿病》：請(qǐng)問(wèn)除氧化應(yīng)激外，血糖變異還能通過(guò)哪些通路導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥？

　　Brownlee教授：過(guò)去四十年間，人們發(fā)現(xiàn)超過(guò)臨界閾值的短暫高血糖所誘導(dǎo)的持續(xù)性氧化應(yīng)激是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的所有生化機(jī)制的驅(qū)動(dòng)力。此外，其還是引發(fā)糖尿病患者表觀遺傳學(xué)改變——DNA甲基化及組蛋白甲基化進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB等炎性基因表達(dá)的驅(qū)動(dòng)機(jī)制。我們并沒(méi)有對(duì)細(xì)胞內(nèi)高血糖與下游機(jī)制之間的其他機(jī)制（如PKC激活）進(jìn)行觀察與探討，這主要是因?yàn)榛钚匝跷镔|(zhì)的生成增多已經(jīng)說(shuō)明了一切。