SolomonTesfaye英國謝菲爾德大學(xué)皇家哈勒姆醫(yī)院

　　謝云天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院（編輯整理）

　　糖尿病性神經(jīng)病變（DPN）的臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見的是對(duì)稱性、呈長度依賴性、感覺或感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病變。大約50%的糖尿病患者合并神經(jīng)病變。DPN開始出現(xiàn)在足趾，若干年后逐漸進(jìn)展呈手套-襪套樣分布。1/3的DPN患者或1/5的糖尿病患者表現(xiàn)為神經(jīng)痛。我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，僅依靠癥狀來診斷DPN是不可靠的，因?yàn)楹芏郉PN患者完全沒有癥狀，也有部分患者僅表現(xiàn)為足潰瘍。DPN是糖尿病足潰瘍和截肢最主要的危險(xiǎn)因素，而糖尿病足潰瘍和感染可以消耗巨大的醫(yī)療資源。DPN與視網(wǎng)膜病變和腎病密切相關(guān)，同屬于微血管病變，嚴(yán)格控制血糖可以預(yù)防這些微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

　　糖尿病痛性神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機(jī)制

　　病因

　　糖尿病神經(jīng)病變患者的有髓鞘的神經(jīng)纖維缺失：正常個(gè)體的動(dòng)脈和靜脈是沿著神經(jīng)分布而走形的，DPN患者伴行于神經(jīng)的動(dòng)脈血管彎曲、變細(xì)，這種改變常導(dǎo)致動(dòng)靜脈的短路，上端靜脈變得腫脹和彎曲。例如在神經(jīng)性足病患者中，可以見到動(dòng)靜脈短路導(dǎo)致的嚴(yán)重靜脈曲張。

　　糖尿病神經(jīng)病變患者的微血管受損：在對(duì)糖尿病患者進(jìn)行神經(jīng)活檢后，可以通過顯微鏡觀察到患者的微血管呈閉塞狀態(tài)，糖尿病神經(jīng)病變患者與不伴有神經(jīng)病變患者相比，前者出現(xiàn)明顯的血管基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞增厚，微血管幾乎閉塞。我們認(rèn)為，血管受損必然影響功能，微血管受損導(dǎo)致視網(wǎng)膜和腎臟功能損害，同樣也可以導(dǎo)致神經(jīng)病變。

　　使用熒光素進(jìn)行血管造影在視網(wǎng)膜病變中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，我們首次在人類的外周神經(jīng)中使用了這項(xiàng)技術(shù)。糖尿病患者頭皮靜脈注射熒光素后，熒光素到達(dá)神經(jīng)的時(shí)間是30秒，而糖尿病神經(jīng)病變患者頭皮靜脈注射熒光素后，熒光素到達(dá)神經(jīng)的時(shí)間是60秒，而且?guī)缀鯖]有任何血液進(jìn)入神經(jīng)。

　　發(fā)病機(jī)制

　　為了研發(fā)出有效且不良反應(yīng)較少的治療藥物，我們必須對(duì)痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制有更好的理解，尤其要理解為何有些合并神經(jīng)病變的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛癥狀，而其他患者則沒有。神經(jīng)痛可以被外周和中樞某些區(qū)域誘發(fā)，上述兩個(gè)部位都應(yīng)受到關(guān)注，尤其是當(dāng)糖尿病神經(jīng)病變患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)。SimonEaton和我共同進(jìn)行的研究證實(shí)，糖尿病神經(jīng)病變患者的脊髓是萎縮的，這被DineshSelvrajah的研究證實(shí)，甚至在早期的亞臨床神經(jīng)病變中也發(fā)現(xiàn)了此現(xiàn)象。

　　糖尿病神經(jīng)病變的臨床特征和臨床上如何進(jìn)行評(píng)估？

　　DPN有三個(gè)主要的臨床表現(xiàn)：神經(jīng)痛、自主神經(jīng)病變和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)以及感覺遲鈍。神經(jīng)痛常表現(xiàn)為電擊或針刺痛、燒灼感、深部痛、感覺遲鈍、麻木感，呈末梢、對(duì)稱性疼痛，常常夜間加重；自主神經(jīng)病變包括體位性低血壓、心臟自主神經(jīng)病變、胃輕癱、腹瀉或便秘、尿失禁、性功能障礙和出汗；感覺遲鈍主要是對(duì)足潰瘍和截肢的感覺遲鈍，容易感染和跌倒，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙。這些臨床癥狀導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量顯著下降。我們既要對(duì)癥狀進(jìn)行治療，也要干預(yù)可能的疾病進(jìn)展。雖然目前在干預(yù)病情進(jìn)展領(lǐng)域有了一些新的進(jìn)展，但是針對(duì)病因的治療尚無新進(jìn)展。

　　英國糖尿病學(xué)會(huì)推薦每年對(duì)糖尿病患者進(jìn)行足部檢查。足部檢查首先應(yīng)檢查患者的鞋襪，檢查足部畸形的部位、出現(xiàn)胼胝的部位，尋找潰瘍的征象，詢問以往是否有潰瘍，同時(shí)檢查足背動(dòng)脈搏動(dòng)。外周神經(jīng)病變的檢查可采用10g單絲或震動(dòng)覺方法，并經(jīng)常檢查鞋襪，同時(shí)詢問是否出現(xiàn)神經(jīng)痛的癥狀。

　　DPN臨床評(píng)估：在臨床治療前，首先要仔細(xì)地詢問病史，排除其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)病變，評(píng)估患者的神經(jīng)功能狀態(tài)。其次要進(jìn)行感覺神經(jīng)反射檢查，包括震動(dòng)覺、輕觸覺、針刺覺和10g尼龍單絲檢查。

　　糖尿病痛性神經(jīng)病變的治療

　　痛性神經(jīng)病變治療目標(biāo)的管理

　　首先，我們應(yīng)努力改善患者的疼痛癥狀，使其能夠得到50%以上的緩解。其次，在緩解疼痛的基礎(chǔ)上改善患者的功能，當(dāng)出現(xiàn)疼痛癥狀時(shí)，應(yīng)盡可能采取措施來幫助患者恢復(fù)功能。

　　神經(jīng)痛治療總原則

　　（1）根據(jù)個(gè)體化治療原則為每例患者選擇有效且適合的藥物；

　?。?）根據(jù)每類藥物的有效性和不良反應(yīng)仔細(xì)地確定藥物的劑量；

　　（3）藥物應(yīng)從小劑量開始，逐步加量，保證藥物有一定的使用時(shí)間（尤其在老年人，時(shí)間應(yīng)更長一些）；

　?。?）通過一種簡易的功能評(píng)估工具來觀察患者對(duì)治療的反應(yīng)；

　?。?）評(píng)估患者的伴發(fā)疾病、年齡、睡眠情況和情緒，指導(dǎo)選擇合適的藥物；

　　（6）考慮患者的日常生活和喜好；

　?。?）考慮藥物之間的相互作用；

　?。?）應(yīng)用簡單的方法檢測患者疼痛的緩解程度、睡眠、情緒和個(gè)體的功能反應(yīng)；

　?。?）考慮患者對(duì)治療的關(guān)注和希望，包括介紹每種治療藥物的獲益和不良反應(yīng)。請(qǐng)患者參與治療決策的制定，并了解患者對(duì)服用藥物的依從性。

　　新型治療藥物

　　抗抑郁藥：EMEA、FDA建議度洛西汀用于痛性神經(jīng)病變。

　　抗驚厥藥：EMEA、FDA、Japan建議普瑞巴林用于痛性神經(jīng)病變。

　　α-硫辛酸：大量研究證據(jù)表明，α-硫辛酸是可以改善神經(jīng)病變的藥物。

　　對(duì)于藥物治療后疼痛不緩解的患者，下一步治療方案是應(yīng)該增加單藥治療劑量還是聯(lián)合另一種推薦的藥物呢？如調(diào)整為度洛西丁60mg+普瑞巴林300mg，還是調(diào)整為度洛西丁120mg或普瑞巴林600mg，這一問題目前還沒有相關(guān)臨床證據(jù)。

　　總結(jié)

　　糖尿病治療應(yīng)該關(guān)注糖尿病患者的神經(jīng)病變或痛性神經(jīng)病變。微血管受損是DPN的重要發(fā)病機(jī)制，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在慢性和持續(xù)性疼痛中起著重要的作用，疼痛會(huì)影響患者的認(rèn)知功能、環(huán)境和情緒。中樞神經(jīng)影像學(xué)檢查加深了我們對(duì)糖尿病痛性神經(jīng)病變的了解?？刂蒲菍?duì)1型糖尿病神經(jīng)病變具有預(yù)防作用，但對(duì)2型糖尿病作用有限。對(duì)于癥狀的治療必須依據(jù)每例患者的癥狀來調(diào)整方案，同時(shí)應(yīng)該考慮針對(duì)失眠、焦慮和抑郁的治療。為了減少不良事件發(fā)生，藥物治療的劑量必須達(dá)到有效劑量。