摘要：糖尿病(DM)在世界范圍內(nèi)流行，其相關(guān)的神經(jīng)病變花費巨大且致殘性高。如何更好地診斷和治療該種疾病越來越重要。

　　診斷進展包括采用皮膚活檢檢測小的無髓神經(jīng)纖維，以及在一次活檢中同時檢測小的無髓神經(jīng)纖維和大的有髓神經(jīng)纖維，治療方法包括對糖尿病的治療和緩解疼痛。

　　最近越來越多的證據(jù)表明1型和2型DM之間存在巨大差異，包括控制血糖預(yù)防神經(jīng)病變。

　　與2型DM患者相比，強化降糖治療對于預(yù)防1型DM患者出現(xiàn)神經(jīng)病變更為有效。

　　代謝綜合征對于2型DM患者神經(jīng)病變的影響或可解釋這種差異性。盡管已有許多治療藥物，但臨床對神經(jīng)病理性疼痛認識和理解不足，需進一步明確藥物的優(yōu)化和聯(lián)合使用。

　　簡介

　　隨著糖尿?。―M）發(fā)病率增加，痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病已成為一種常見的疾病。其能夠檢測且已有最佳證據(jù)級別的藥物進行診斷和治療。

　　現(xiàn)在已有新技術(shù)能夠直接觀察到神經(jīng)病理，而無需腓腸肌神經(jīng)活檢。隨機對照臨床研究增加了治療藥物的證據(jù)水平。

　　理解1型和2型糖尿病之間的差異，包括代謝綜合征的作用，可能有助于開發(fā)新的更有針對性的疾病治療策略。

　　流行病學(xué)

　　糖尿病在歐洲患病率為8.5%，在美國為8.3%；在歐洲年治療花費為1060億美元，美國為1740億美元。

　　糖尿病最常見的并發(fā)癥有糖尿病性感覺運動性多發(fā)神經(jīng)病，在1型糖尿病中的發(fā)病率為10-54%；視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為26.5%，腎臟病變?yōu)?2%。2型糖尿病與之相似。

　　與1型糖尿病患者相比，糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病在2型糖尿病中出現(xiàn)的更早——大概有8%的患者在診斷的時候就已有神經(jīng)病變存在。

　　1/3的糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病的患者發(fā)展為痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病，其在2型DM中發(fā)生率更高。

　　與無痛性神經(jīng)病變相比，其更加影響患者的身心健康和生活質(zhì)量（QOL）。典型癥狀包括燒灼樣，電擊樣疼痛或刺痛。觸摸痛和痛覺過敏也是糖尿病性感覺運動性神經(jīng)病的常見表現(xiàn)。

　　其他的糖尿病性神經(jīng)病變也可能出現(xiàn)疼痛，下文將詳細敘述。

　　分類

　　糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病以對稱性肢體遠端麻木，感覺異常或疼痛為主要特征。

　　體檢顯示手套/襪套樣感覺缺失，足趾的震動覺和本體覺受損，跟腱反射減弱或消失，下肢力弱或肌肉萎縮，導(dǎo)致足部異常，如弓狀足或槌狀腳趾。

　　向心性分布進展的癥狀和體征不符合單神經(jīng)支配或者皮節(jié)分布的特征。

　　2004年，美國神經(jīng)病學(xué)會共識小組通過回顧文獻制定了遠端對稱性多神經(jīng)病的診斷標準，其中許多文獻均評估了糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病。

　　他們提出當(dāng)存在多種神經(jīng)病理性癥狀（如疼痛，感覺異常，或麻木）以及多種神經(jīng)病理性檢查異常（感覺異?；蚍瓷湎В⒔?jīng)電生理檢查證實時，診斷準確性最高。

　　但未提供敏感性和特異性數(shù)據(jù)。他們同時指出多種癥狀和體征也可提供中等程度的診斷準確性。

　　該指南的最主要缺陷在于沒有小纖維神經(jīng)病的診斷，這在2型DM中很常見。

　　歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會聯(lián)盟指出皮膚活檢檢測表皮神經(jīng)纖維密度是糖尿病性以及非DM性小纖維神經(jīng)病的一個敏感指標（未提供具體敏感性數(shù)據(jù)）。

　　2009年，多倫多共識小組更新了糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病的定義。

　　他們提出如下定義：“由于代謝性和微血管性改變所致的對稱性長度依賴性感覺運動性多神經(jīng)病，是長期暴露于高血糖和各種心血管危險因素之后的結(jié)果”。

　　其進一步定義痛性糖尿病性多神經(jīng)病為：“疼痛是DM患者外周感覺運動神經(jīng)系統(tǒng)出線的直接的異常結(jié)果…癥狀通常為遠端的，對稱性的，多為夜間發(fā)作，患者會描述為刺痛，針扎樣痛，深部痛，類似于電擊或灼燒。”

　　該標準提出“可能的（possible）”神經(jīng)病變定義為：神經(jīng)病理性癥狀或神經(jīng)病理性感覺檢查異常，或反射異常。“很可能的（probable）”神經(jīng)病變?yōu)闈M足以上三條中的兩條。

　　臨床確診的神經(jīng)病變包括神經(jīng)病理性癥狀外加檢查的異常，包括神經(jīng)反射異常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度或神經(jīng)活檢異常。

　　小纖維神經(jīng)病是痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病的另一個亞型。累及直徑較小的有髓或無髓纖維，導(dǎo)致疼痛，類似于“燒灼足綜合征”的表現(xiàn)。

　　多倫多共識小組定義“可能的”小纖維神經(jīng)病為：小纖維受累的癥狀或體征，“很可能的”小纖維神經(jīng)病額外需要腓腸肌神經(jīng)傳導(dǎo)檢查感覺神經(jīng)正常。

　　“明確的”小纖維神經(jīng)病在此基礎(chǔ)上還需皮膚活檢或感覺神經(jīng)定量檢查明確。

　　需要指出的是，大部分糖尿病性小纖維神經(jīng)病的患者均合并有大纖維受累，從而成為典型的糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病。

　　痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病的其他類型包括：腰骶神經(jīng)根神經(jīng)叢性神經(jīng)病，單神經(jīng)病，治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病，多發(fā)性單神經(jīng)炎。

　　糖尿病性腰骶神經(jīng)根神經(jīng)叢性神經(jīng)病表現(xiàn)為下肢近端非對稱性疼痛和肌肉無力，也可見頸神經(jīng)和胸神經(jīng)亞型。

　　腕管綜合征是DM患者最常見的單神經(jīng)病，其他常見的還包括尺神經(jīng)神經(jīng)病和股外側(cè)皮神經(jīng)神經(jīng)病（感覺異常性股痛）。

　　治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病的特征為血糖控制之后快速出現(xiàn)的疼痛和自主神經(jīng)功能障礙，可出現(xiàn)在胰島素和降糖藥治療之后，尤其是在1型DM患者中。

　　糖尿病性多發(fā)性單神經(jīng)炎是由于特定的多根神經(jīng)進行性功能異常導(dǎo)致的疼痛，感覺缺失和肌肉無力。

　　腓腸神經(jīng)和尺神經(jīng)最易受累，活檢可見血管周圍炎癥浸潤，支持免疫介導(dǎo)性的血管病變。

　　診斷性檢查

　　糖尿病患者如出現(xiàn)麻木，感覺異常，疼痛，以及潰瘍，平衡缺失，摔倒，感覺缺失所致?lián)p傷等情況可考慮診斷為糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病，也可采用單纖維肌電圖檢查或者其他定量感覺測試明確。

　　為增加診斷的特異性，在臨床實踐和研究中均要求至少具備一項診斷性檢查的異常。其中最常使用的為神經(jīng)傳導(dǎo)的檢查，有經(jīng)驗的臨床技師操作時可靠性較高。

　　這些檢查僅僅針對大的有髓神經(jīng)纖維，最早出現(xiàn)的改變?yōu)殡枘c感覺或運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，F(xiàn)波潛伏期延長；隨后會發(fā)生波幅降低，以及遠端神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長。

　　這些改變出現(xiàn)在1型DM血糖升高之后若干年出現(xiàn)，但在2型DM中可在糖尿病診斷前就出現(xiàn)。

　　最近一項研究表明嚴格控制血糖可改變感覺運動性多神經(jīng)病的自然病程。

　　另一項常見的臨床和研究方面診斷性檢查是采用不同重量和硬度的單纖維檢測壓覺和輕觸覺。

　　單纖維檢查的方法是將單根纖維置于一個部位（通常是大足趾的背部），盡管多個部位檢測會更可靠和敏感。

　　單纖維檢查和振動覺閾值檢測均可以可靠地明確有足部潰瘍，感染或截肢的高危風(fēng)險。

　　過去神經(jīng)的組織學(xué)評估局限于整個神經(jīng)活檢，通常為腓腸神經(jīng)。

　　這種方法通常不用于診斷性檢查，因為操作存在不良反應(yīng)，包括足外側(cè)的疼痛綜合征。

　　此外，神經(jīng)活檢極少用于研究中，因為其不能在相同部位進行重復(fù)，限制了其作為終點指標應(yīng)用于縱向研究中。

　　腓腸神經(jīng)活檢通常顯示異常——包括有髓神經(jīng)纖維密度減少，軸索腫脹，節(jié)段性脫髓鞘，即使是當(dāng)體征很少或沒有時，也會看到上述病理改變。

　　下肢有毛區(qū)皮膚活檢也是一項敏感和可靠的診斷方法，其采用免疫染色后，對皮膚內(nèi)C類無髓神經(jīng)纖維進行定量檢測（皮膚內(nèi)神經(jīng)纖維密度）。

　　這種方法更多關(guān)注于疾病的無髓小神經(jīng)纖維的受累，對于小纖維神經(jīng)病的患者尤其重要，這些患者大神經(jīng)纖維一般不受累，因此神經(jīng)傳導(dǎo)檢查正常。

　　縱向研究顯示在2型DM或者DM前期，在出現(xiàn)大的有髓神經(jīng)纖維異常之前就可見C類纖維的異常。

　　這種皮膚活檢的主要缺點在于不能檢查到有髓神經(jīng)纖維的情況。無毛區(qū)皮膚活檢，如手掌或足底，則克服了這個缺陷，能夠更精確檢測遠端有髓神經(jīng)纖維的密度。

　　這種方法顯示與疾病嚴重程度相同的2型DM患者相比，1型DM患者有髓神經(jīng)纖維受累更明顯。

　　其他的診斷學(xué)方法還包括各種神經(jīng)病變的評分，比如密歇根糖尿病神經(jīng)病變評分，總體神經(jīng)病變評分以及下肢神經(jīng)病變損害評分。

　　大部分評分包括反射，振動覺，單纖維感覺，足趾背伸和跖屈的力量，以及針刺覺。這些評分大部分是基于大的有髓神經(jīng)纖維的功能。

　　但有一項評分例外，即猶他州早期神經(jīng)病變評分，加大了針刺覺減弱或消失這一項比分的權(quán)重，并且將觸摸痛（由小的有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維介導(dǎo)）納入評分考慮范圍。

　　也可以采用神經(jīng)病理性癥狀篩查問卷，不包括體格檢查的結(jié)果。

　　比如密歇根神經(jīng)病變篩查工具，其敏感性為40%，特異性為92%。這些問卷主要包括有關(guān)疼痛，感覺喪失，觸覺痛常見表現(xiàn)以及遠端自主神經(jīng)功能損害的問題。

　　臨床和研究中也常采用感覺定量檢查。最常見的是振動覺和溫度覺檢測。

　　該檢查不像其他的臨床檢查那樣有用，因為這些檢查主觀性較強，依賴患者的配合程度，有些沒有神經(jīng)病變的患者也會表現(xiàn)為異常。

　　然而，感覺定量檢查比神經(jīng)傳導(dǎo)檢查更敏感，高度依賴研究人群。不像神經(jīng)傳導(dǎo)檢查，該項檢查用于檢測C類無髓神經(jīng)纖維的功能。

　　另外在研究中用于定量評估C類神經(jīng)纖維功能的診斷方法還包括量化催汗軸突反射試驗（QSART），定量檢測直接和間接的軸突反射以及sudoscan技術(shù)，后者是用于定量檢測支配汗腺的C類促泌汗神經(jīng)纖維。

　　激光多普勒耀斑成像適用于檢測支配表淺小動脈的縮血管C類神經(jīng)纖維，在DM和DM前期的神經(jīng)病變的患者中均可見到異常。

　　重要的患者預(yù)后指標

　　患者關(guān)注的重要的預(yù)后指標包括疼痛減輕，藥物不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量（QOL）。

　　HRQOL是一個用于外周神經(jīng)病變的健康相關(guān)QOL評估工具，研究顯示癥狀的嚴重程度與QOL更相關(guān)，而不是電生理檢查或者是體格檢查。

　　通用的QOL評估工具，比如諾丁漢健康量表（NHP），疾病影響量表（SIP）也可用于評估疾病治療療效。

　　此外，還開發(fā)了幾種用于痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病臨床研究的QOL評估工具，包括28-97個條目，評估疼痛，日常生活活動障礙，自主神經(jīng)癥狀，性功能以及特異性感覺和運動癥狀。

　　患者QOL下降的因素包括疼痛，平衡功能和活動能力受損，經(jīng)常跌倒等。疼痛本身對QOL也有很大影響，包括睡眠質(zhì)量，情緒，體力以及活動能力。

　　在糖尿病的并發(fā)癥中，其對于患者QOL的影響僅次于截肢。需要更進一步研究證實是否治療痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病可改善DM患者的QOL。

　　預(yù)防

　　糖尿病性感覺運動性多神經(jīng)病的治療主要是預(yù)防性和癥狀性治療。治療糖尿病是最主要的預(yù)防神經(jīng)病變的方法。

　　多項2型DM患者的大型臨床研究顯示強化降糖治療僅小幅度延緩神經(jīng)病變的發(fā)生，而meta分析顯示其沒有延緩效果；這與其他幾項在1型DM患者中進行的臨床研究顯示強化降糖治療明顯獲益的結(jié)論相反。

　　壓迫性單神經(jīng)病在糖尿病患者中也很常見，因此也有支持采用多種外科松解術(shù)治療。

　　然而，僅在非對照性病例系列報道中才發(fā)現(xiàn)支持外科干預(yù)的數(shù)據(jù)，沒有安慰劑對照的臨床研究，因此目前尚不推薦該種治療方法。

　　一些非隨機的臨床研究顯示通過外科手術(shù)可顯著改善腕管綜合征以及尺神經(jīng)卡壓綜合征。

　　癥狀性治療

　　痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病治療中緩解疼痛的藥物分為三大類：抗癲癇藥，影響去甲腎上腺素再攝取的抗抑郁藥，以及非特異性鎮(zhèn)痛藥，如阿片類。

　　普瑞巴林，度洛西汀及他噴他多是美國FDA唯一批準的治療藥物，度洛西汀還獲得了歐盟的批準。

　　他噴他多作用機制獨特，其有雙重機制，包括阿片μ受體的激活和抑制去甲腎上腺素再攝取。

　　抗癲癇藥物

　　除了普瑞巴林，加巴噴丁是唯一一個證實有治療效果的抗癲癇類藥物，其作用機制類似于普瑞巴林：與含有α2δ亞單位的后角鈣離子通道結(jié)合，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

　　兩者療效相當(dāng)，但加巴噴丁僅獲得了英國的上市批準。除此之外，其他的抗癲癇藥物療效有限。

　　托吡酯在II期臨床研究中表現(xiàn)良好，但III期研究顯示無效。

　　拉科酰胺，奧卡西平以及拉莫三嗪的安慰劑對照研究結(jié)果尚不明確，沒有卡馬西平的安慰劑對照研究。

　　丙戊酸鈉在2項研究中顯示有效，但由于其不良反應(yīng)和安全性問題，大部分臨床醫(yī)師可能不會選用。

　　抑制去甲腎上腺素再攝取的抗抑郁藥

　　這些藥物顯示一致性的治療獲益，其NNT為2.1-5.5，可緩解50%的疼痛。

　　阿米替林，去甲替林和其他三環(huán)類抗抑郁藥物具有一日一次的優(yōu)勢，而且價格便宜；但也有嚴重的副作用，包括體位性低血壓，便秘，嗜睡，勃起功能障礙等。

　　新一代5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）文拉法辛和度洛西汀治療有效。

　　阿片類藥物

　　這些藥物有明確的療效。安慰劑對照研究顯示羥考酮，硫酸嗎啡，曲嗎多以及他噴他多顯示改善患者疼痛。

　　阿片類藥物重要的缺點包括：耐受性，撤藥綜合征以及濫用的風(fēng)險。此外，還需要通過電子系統(tǒng)監(jiān)測藥物的使用，進行藥物尿檢等。

　　硫辛酸

　　一項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)硫辛酸或可幫助糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的患者緩解疼痛，改善神經(jīng)病變；其可能的作用機制是強效的抗氧化作用以及減少谷胱甘肽含量。

　　該綜述中包含的大型臨床研究，SYDNEY,ALADIN及SYDNEY2等均顯示藥物治療獲益。

　　HATHAN1研究顯示使用硫辛酸600mg/日可改善神經(jīng)病變評分，可能延緩疾病進展。

　　然而，疼痛評分并不是該研究的主要終點，其對疼痛也僅有中度的緩解作用。

　　局部/外用治療

　　局部治療作用有限，主要是因為缺乏安慰劑對照的臨床研究，以及出現(xiàn)不良反應(yīng)。

　　辣椒素乳劑獲批用于局部緩解神經(jīng)病理性疼痛，但許多患者因初次使用時可能出現(xiàn)疼痛而不能耐受。

　　利多卡因乳劑或貼劑能用于局部的疼痛，但對于彌漫性疼痛治療欠佳。

　　許多藥廠生產(chǎn)含有加巴噴丁或阿米替林的乳劑，通常也加用了氯胺酮用于控制疼痛。

　　這些乳劑通常不能被報銷，而且沒有療效的安慰劑對照研究。但對于合并許多內(nèi)科疾病的患者，這些外用治療可能會有幫助，因為可減少藥物的相互作用。

　　非藥物治療

　　兩項非隨機的臨床研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可改善疼痛以及神經(jīng)纖維密度。

　　另外一些非藥物治療的方法包括透皮神經(jīng)電刺激，電磁刺激，脊髓刺激，腦深部電刺激，低水平的激光治療以及按摩等，但所有這些都沒有證實有效，無有關(guān)針灸的安慰劑對照研究。

　　治療證據(jù)小結(jié)

　　證據(jù)支持使用阻斷鈣離子通道的抗癲癇藥物，5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及三環(huán)類抗抑郁藥物作為緩解神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥。

　　當(dāng)多種一線藥物單獨或聯(lián)合使用無效時可考慮阿片類藥物治療。幾乎沒有證據(jù)比較這三類藥物的使用優(yōu)先順序。

　　目前由于缺乏對疼痛，治療不良反應(yīng)和QOL的標準評估，因此治療證據(jù)還十分有限。

　　另外需要進行更長期的研究，評估藥物治療何時和如何停藥，藥物經(jīng)濟學(xué)研究也越來越重要，因為醫(yī)療資源有限。

　　指南及推薦

　　美國糖尿病協(xié)會指南推薦對2型DM患者在診斷之初，1型DM患者在診斷后5年進行糖尿病性運動感覺性多神經(jīng)病進行篩查，然后每年一次。

　　特別地，指南還推薦對患者進行床旁篩查檢查，包括針刺覺，振動覺，單纖維壓覺以及踝反射的評估。

　　國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）推薦對振動覺，非傷害性針刺覺或單纖維感覺進行檢查，并尋找神經(jīng)病變的原因，包括酗酒，維生素B12缺乏，腎臟疾病，固有的神經(jīng)病變，血管炎或者慢性脫髓鞘等。

　　美國糖尿病協(xié)會推薦臨床醫(yī)師行足部的檢查，除了感覺檢查以外，有無畸形，切口，潰瘍，傷口等。

　　推薦檢查遠端的動脈搏動，如果考慮周圍性動脈病的時候需要測量踝臂指數(shù)。

　　此外，他們還鼓勵DM患者每日檢查自己的足部并穿著支持性的鞋類。

　　和患者的溝通

　　需要與患者進行討論的重要問題包括對于基礎(chǔ)糖尿病的治療和伴發(fā)疼痛的管理，需要強調(diào)飲食和鍛煉的重要性，如果這兩者仍不夠，還需要采用口服降糖藥物和胰島素，需要向患者解釋這些治療可能的不良反應(yīng)。

　　在治療疼痛方面，需要和患者討論哪種藥物具有最佳的治療證據(jù)，考慮每一種藥物對于合并疾病的作用，使其不良反應(yīng)最小化，并考慮患者的花費。

　　另外需要討論的重要問題包括摔倒，足部潰瘍，截肢發(fā)生的風(fēng)險。

　　DM神經(jīng)病變的患者發(fā)生摔倒的風(fēng)險增加2-3倍，導(dǎo)致骨折和其他損傷；對足部畸形進行矯正治療評估以及輔助步行工具可預(yù)防摔倒。

　　足部護理和臨床評估可減少足部潰瘍和截肢發(fā)生的可能性。

　　此外，醫(yī)生也應(yīng)該對患者進行戒煙限酒的宣教，并關(guān)注患者維生素B12缺乏的情況（可能與二甲雙胍使用相關(guān)）以及抑郁的發(fā)生。

　　面臨的挑戰(zhàn)

　　長期以來，我們都認為血糖升高是DM患者發(fā)生神經(jīng)病變的主要驅(qū)動力。

　　然而，越來越多的證據(jù)表明1型和2型DM患者對于強化降糖治療的反應(yīng)不一致，1型DM患者采用降糖治療對預(yù)防神經(jīng)病變更有效，這表明兩者發(fā)生神經(jīng)病變的機制不完全一致。

　　在2型DM中，代謝綜合征對神經(jīng)病變的影響可能更為重要。

　　兩項獨立的橫斷面研究顯示代謝綜合征與神經(jīng)病變相關(guān)，其他的研究顯示了代謝綜合征的組成部分——高血壓，肥胖，HDL水平下降以及高甘油三酯血癥等與神經(jīng)病變的相關(guān)性。

　　待解決的問題和新的治療研究

　　需要進一步明確痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病的發(fā)生機制，以便開發(fā)疾病修飾治療方法，包括但不限于以下方面：氧化應(yīng)激，炎癥以及改變基因表達。

　　越來越多的證據(jù)也表明炎癥和葡萄糖代謝產(chǎn)物（比如甲基乙二醛）對于疼痛的發(fā)生也很關(guān)鍵。

　　如前所述，我們應(yīng)該進一步關(guān)注1型和2型糖尿病在發(fā)生神經(jīng)病變方面的差異，未來的研究應(yīng)該調(diào)查代謝綜合征及其組成部分分別對DM神經(jīng)病變的影響。

　　最近出版的循證醫(yī)學(xué)指南明確了將來研究的一些方向。

　　首先，其指出目前缺乏I類研究來評估疼痛藥物的療效；此外，缺乏疼痛，QOL，身體功能方面評估的標準化量表，需要進行頭對頭或者聯(lián)合治療的研究。

　　糖尿病性運動感覺性周圍神經(jīng)病是一種慢性疾病，因此也需要更長期的臨床研究。

　　最后，需要對藥物的不良反應(yīng)和成本效益有更好的認識。