糖尿病患者發(fā)生心衰的“惡兆八重奏”

　　德國(guó)慕尼黑Helmholtz中心的EberhardStandl教授強(qiáng)調(diào)，在糖尿病日常臨床實(shí)踐中，心衰也應(yīng)成為一個(gè)重要關(guān)注領(lǐng)域。

　　EberhardStandl教授

　　弗雷明漢研究結(jié)果顯示，糖尿病患者充血性心衰（CHF）風(fēng)險(xiǎn)大幅升高，其中男性糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2倍，而女性則更是高達(dá)5倍?？梢娕蕴悄虿』颊吒装l(fā)生心衰，易感性約為男性的兩倍。而研究顯示，風(fēng)險(xiǎn)的升高似乎不完全是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病所導(dǎo)致，排除年齡、血壓、體重和膽固醇水平以及冠心病后，糖尿病患者的心衰高風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)存在。

　　UKPDS研究證實(shí)了糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，更高的血糖水平可以預(yù)測(cè)更高的心血管風(fēng)險(xiǎn)，其中就包括心衰風(fēng)險(xiǎn)的顯著升高。ONTARGET和TRANACEND研究也提示，血糖水平能夠預(yù)測(cè)CHF住院。NAVIGATOR研究患者的基線特征分析顯示，與糖尿病相關(guān)的危險(xiǎn)因素同時(shí)也與心衰相關(guān)。

　　糖尿病心衰患者預(yù)后不良。REACH注冊(cè)研究顯示，糖尿病患者較非糖尿病患者的心衰住院率升高33%，心血管死亡和總體死亡率也均顯著升高；在糖尿病患者中，基線心衰與心血管死亡和心衰住院獨(dú)立相關(guān)。

　　2009年一項(xiàng)對(duì)ACCORD、ADVANCE、UKPDS、VADT四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行的分析表明，強(qiáng)化血糖控制并未減少心衰事件。而最近Standl教授等對(duì)SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS等9項(xiàng)糖尿病心血管轉(zhuǎn)歸研究的分析意外地證實(shí)，包括基于腸促胰素的藥物在內(nèi)的一些治療能夠減少心衰住院，且獨(dú)立于藥物的降糖作用。然而，心衰作為一個(gè)重要的轉(zhuǎn)歸卻并未被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）指南所重視。也有證據(jù)顯示存在較高的心衰未診斷率，因此，糖尿病門診應(yīng)將心衰診斷納入常規(guī)。

　　對(duì)于心衰發(fā)生的可能機(jī)制，Standl教授指出，由脂毒性和糖毒性、心臟能量超負(fù)荷、腎臟糖毒性等機(jī)制驅(qū)使的“惡兆八重奏”（冠心病、心肌病、心臟神經(jīng)病、微血管病、液體擴(kuò)增、腎臟高滲、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活、高血壓）導(dǎo)致糖尿病患者最終發(fā)生心衰及心血管死亡。此外，盡管沒有因果關(guān)系的證據(jù)，但低血糖也可能提示心血管不良預(yù)后。

　　降糖治療對(duì)心衰風(fēng)險(xiǎn)的影響

　　StevenPMarso教授

　　美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心StevenPMarso教授指出，總體上，心衰的藥物和器械治療在糖尿病和非糖尿病患者中療效相當(dāng)，不過多數(shù)證據(jù)都來自射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）；射血分?jǐn)?shù)尚存的心衰（HFpEF）缺乏有力的轉(zhuǎn)歸證據(jù)，其治療策略多為推測(cè)。糖尿病患者由于多合并慢性腎臟?。–KD）、高血鉀、使用多種藥物，可能成為獲得最佳的心衰治療效果的挑戰(zhàn)。

　　對(duì)于心衰，血糖控制的作用仍未明確。一些降糖藥物也可能與心衰發(fā)生相關(guān)。PROACTIVE研究和RECORD研究均顯示，噻唑烷二酮治療組心衰增多。此后，由于FDA的要求，目前有大量糖尿病患者心血管轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)正在進(jìn)行或已完成。

　　Marso教授表示，最近SAVOR-TIMI53等幾項(xiàng)DPP-4抑制劑相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果公布，但其中的心衰結(jié)果也不一致，沙格列凈升高心衰風(fēng)險(xiǎn)，腦鈉肽（BNP）升高、既往有CHF或CKD的患者風(fēng)險(xiǎn)最高；阿格列凈可能升高心衰風(fēng)險(xiǎn)；西格列凈的作用則為中性。EMPA-REG研究提供了SGLT-2抑制劑恩格列凈的陽性轉(zhuǎn)歸證據(jù)，其結(jié)果顯示，應(yīng)用恩格列凈可以顯著減少心衰事件，具有臨床意義。

　　GLP-1RA與心血管病理：作用機(jī)制的臨床驗(yàn)證

　　加拿大多倫多總醫(yī)院研究所MansoorHusain教授根據(jù)與心衰相關(guān)的糖尿病、血管和心臟病理生理學(xué)，探討了靶向胰高糖素樣肽1（GLP-1）治療對(duì)上述病理生理機(jī)制的作用，以及在高危2型糖尿病患者中靶向GLP-1治療心血管終點(diǎn)試驗(yàn)的潛在意義。

　　首先，大量臨床前研究為靶向GLP-1的治療提供了證據(jù)基礎(chǔ)。研究提示，GLP-1及其代謝物對(duì)在缺血再灌注損傷中對(duì)離體心臟、心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，可以增加冠脈血流和舒張動(dòng)脈；GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）和DPP-4抑制劑能夠激活心肌保護(hù)通路，改善心梗后的心肌存活；GLP-1、GLP-1RA和DPP-4抑制劑能夠提供腎小球?yàn)V過率和鈉排泄；GLP-1RA可通過心臟GLP-1受體依賴性釋放心房鈉尿肽（ANP）而降壓；GLP-1RA可在有腎病傾向的糖尿病小鼠中減少腎小球疾病和白蛋白尿；GLP-1RA可預(yù)防和穩(wěn)定早期、輕度的動(dòng)脈粥樣硬化；GLP-1RA預(yù)防肥胖誘導(dǎo)的心肌??；GLP-1和GLP-1RA可預(yù)防血小板活化、凝集和血栓形成。

　　在高危糖尿病患者中，腸促胰素治療策略對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用也得到了心血管終點(diǎn)試驗(yàn)的驗(yàn)證，對(duì)EXAMINE、SAVOR-TIMI53、TECOS、ELIXA研究的薈萃分析顯示，心血管事件主要終點(diǎn)為中性結(jié)果，SAVOR-TIMI53研究中沙格列汀組心衰住院則增多。有研究者分析指出，采用不同策略進(jìn)行降糖治療可能升高心衰風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)大小依賴于研究方法、潛在療效和體重增加與否。

　　有關(guān)利拉魯肽在心衰患者中作用的FIGHT研究結(jié)果表明，利拉魯肽不能改善晚期心衰患者出院后的臨床穩(wěn)定期且左室射血分?jǐn)?shù)減低，在糖尿病合并晚期心衰患者中，利拉魯肽與體重輕度減輕和血糖控制改善相關(guān)。該研究還顯示，盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但死亡或心衰住院和腎功能指標(biāo)復(fù)合終點(diǎn)的數(shù)值有利于安慰劑組。

　　總之，Husain教授指出，GLP-1和GLP-1RA在受試者中的心血管作用包括降糖、血脂控制、減重、改善內(nèi)皮功能、鈉和體液排出、血壓控制、抗炎作用、改變斑塊構(gòu)成、小幅增加心率、缺血心肌保護(hù)以及改善心衰患者左室功能?；谀c促胰素治療的心血管轉(zhuǎn)歸研究LEADER和SUSTAIN6結(jié)果即將公布，其中LEADER初期結(jié)果達(dá)到了非劣性主要終點(diǎn)，并顯示了降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)效性；SUSTAIN6研究也達(dá)到其主要心血管事件非劣性終點(diǎn)，同時(shí)也顯著降低了心血管風(fēng)險(xiǎn)。這兩項(xiàng)研究或許將最終驗(yàn)證腸促胰素對(duì)心衰作用如何。