慕尼黑時間9月15日，一場糖尿病神經(jīng)病變的專題研討會在EASD2016上舉行。

　　來自哈佛大學醫(yī)學院的RoyFreeman教授介紹了糖尿病自主神經(jīng)病變的治療進展。首先，他強調了糖尿病自主神經(jīng)病變與多發(fā)的全身的遠端為主的神經(jīng)病變相關，臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)，如心血管、胃腸、泌尿生殖、瞳孔活動和出汗異常。合并自主神經(jīng)病變的糖尿病患者5年存活率低，約為50%，而一般人群、城市的糖尿病及無自主神經(jīng)功能異常的糖尿病人群的5年生存率分別約為90%、85%和80%。Steno前瞻性地研究了197例1型糖尿病合并腎臟病患者和191例正常蛋白尿的1型糖尿病患者的心率變異（HRV）,觀察終點為致死的和非致死的心血管疾病，結果發(fā)現(xiàn)HRV是獨立的預測1型糖尿病合并腎臟病患者的心血管死亡或殘疾的危險因素。EURODIALB（歐洲糖尿病研究）前瞻性研究了2787例1型糖尿病患者，多因素分析發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)病變是這些患者死亡率的獨立危險因素，其嚴重性且超過了傳統(tǒng)的危險因素如年齡、腰臀比和非高密度脂蛋白-膽固醇。Accoord試驗觀察了8135例患者，隨訪3.5年，測量了HRV和心電圖QT指數(shù)，結果發(fā)現(xiàn)，有心臟自主神經(jīng)病變的患者的死亡率是沒有心血管自主神經(jīng)病患者的1.55～2.14倍。

　　自主神經(jīng)病變增加糖尿病患者死亡率的機制可能與這些因素有關：交感-副交感系統(tǒng)功能失衡；壓力感受器敏感性受損；心機缺血-自主神經(jīng)相互作用；遠端的交感神經(jīng)去神經(jīng)支配而近端的交感神經(jīng)多次局灶性增生；QT間期延長；無痛性心肌缺血等。

　　DCCT隊列研究中，1型糖尿病患者在試驗結束后被隨訪13-14年，先前強化治療的患者持續(xù)獲益，他們的心血管自主神經(jīng)病變下降了31%，其中異常的HRV明顯下降（30.2對23.8%，強化組相比于對照組）。而且，自主神經(jīng)病變患病率下降要較腎病、眼底病和周圍神經(jīng)病更明顯。盡管到了試驗結束后第5年，兩組的HbA1c已經(jīng)無明顯差別。

　　自主神經(jīng)病變與糖耐量受損有關。首先，報告了121例特發(fā)性神經(jīng)病變的患者，其中32%有糖尿病，25%有糖耐量異常；35%的痛性神經(jīng)病變患者有糖耐量異常。特發(fā)性神經(jīng)病變患者中糖代謝異常率是一般人群的兩倍。采用密歇根積分，正常糖耐量、空腹血糖受損、糖耐量異常和糖尿病患者中痛性神經(jīng)病的患病率分別為1.2%、4.2%、8.7%和13.3%?？偨Y為在特發(fā)性周圍神經(jīng)病患者中25%～62%有糖尿病前期，在糖尿病前期患者中13%～26%的患者有神經(jīng)痛。

　　糖耐量異常者中的神經(jīng)病有其特點：自主神經(jīng)病的癥狀和疼痛是常見的；小纖維病變征象不明顯（踝反射是完整的、輕觸覺與痛覺受損明顯于振動覺與位置覺）；自主功能異?？筛哌_30%；定量的感覺異常和皮膚內神經(jīng)活檢可見病理學異常；需要除外其他原因；發(fā)病機制不明。干預糖耐量異常改善皮內神經(jīng)纖維密度和改善遠端神經(jīng)纖維密度，但前者更明顯且達到明顯統(tǒng)計學意義的差別，還改善了足底出汗異常和減輕了疼痛。

　　降糖治療可以引起神經(jīng)病。早在1933年就有報告胰島素治療引起神經(jīng)炎。近期研究發(fā)現(xiàn)，降糖治療，無論口服降糖藥和胰島素治療，可以引起1型或2型糖尿病患者發(fā)生神經(jīng)痛。這些患者往往在降糖治療前，有很高的HbA1c，而且降糖速度是很快的。治療引起的神經(jīng)病是一種可逆的痛性神經(jīng)病。Joslin糖尿病中心對快速血糖控制的患者隨訪了18個月，評估包括全面的檢查、問卷調查、自主神經(jīng)功能試驗、皮內皮膚活檢檢查神經(jīng)病理、眼底檢查和尿白蛋白檢查。Gibbon和Freeman觀察了910例糖尿病患者，1組患者為742例，與治療3個月內HbA1c下降不到2%；2組患者為168例，3個月內的HbA1c下降大于2%。結果1組中沒有突發(fā)的神經(jīng)病癥狀和體征的為710例，有的為32例（4%）；2組中則分別為64例和104例（62%），即62%的3個月內HbA1c下降大于2%的患者出現(xiàn)了突發(fā)的神經(jīng)病。降糖治療引起的神經(jīng)病特點是，所有的患者都有遠端肢體疼痛、炙熱感。嚴重的疼痛發(fā)生于血糖控制后的8周內，大多數(shù)是遠端為主的。57%的患者表現(xiàn)為劇痛和異常疼痛。自主神經(jīng)病變的癥狀如心血管、胃腸、泌尿生殖、出汗異常，要比一般的糖尿病周圍神經(jīng)病變更常見。體位性癥狀包括輕度頭痛（69%）、頭暈（75%）、暈厥前癥狀（52%）、暈厥（31%）。胃腸道癥狀：惡心（69%）、嘔吐（56%）、腹瀉（50%）、無食欲（43%）、飽漲感（43%）。男性中有86%的患者有勃起障礙。副交感系統(tǒng)試驗異常：HRV和Valsalva試驗異常率分別為62%、56%。體位性低血壓為69%。治療18個月后改善率：HRV48%；Valsalva試驗異常，43%，體位性低血壓，31%。皮內神經(jīng)纖維密度在降糖治療1月內明顯下降，但在治療8月后回復到基線水平。這說明，降糖治療引起的神經(jīng)病是可逆的，且與治療3個月內HbA1c下降幅度明顯相關（見圖1）。

　　作者強調，未被識別的糖尿病急性痛性神經(jīng)病和未被識別的急性自主神經(jīng)病需要加強認識?？偨Y和比較降糖治療引起的神經(jīng)病和一般的糖尿病周圍神經(jīng)病見下表。

　　一過性自主神經(jīng)病變。1989年，1位英國作者提及年輕的1型糖尿病患者因為低血糖而發(fā)生猝死的病例增加。當時英國的電視新聞質問英國糖尿病學會是否了解年輕的1型糖尿病患者發(fā)生未預料的原因不明的猝死。1990年50例年齡小于50歲的1型糖尿病患者發(fā)生猝死，其中22例猝死原因不明。

　　正常人低血糖時，交感-腎上腺能神經(jīng)興奮引起腎上腺素、去甲腎上腺素釋放增加，交感神經(jīng)的膽堿能功能加強，使乙酰膽堿升高。單反復的經(jīng)常性的低血糖使得上述這些反應和激素釋放下降，也導致了心血管系統(tǒng)應激反應下降。通過血糖鉗夾試驗和壓力反射試驗，作者證實，先前發(fā)生的低血糖損害了心臟自主神經(jīng)功能，降低了肌肉內交感神經(jīng)對一過性血壓下降的反應，也降低了體位改變引起負壓后去甲腎上腺素的反應。結論是自主神經(jīng)功能障礙可以發(fā)生于糖尿病的不同階段，與患者的殘廢甚至死亡有關。這些自主功能障礙有些是可以改變的，有些是可以預防的。

　　許樟榮教授點評

　　“糖尿病神經(jīng)病變是臨床上最為常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，也是診斷復雜、治療困難的并發(fā)癥，嚴重的影響了患者的生活質量和增加了糖尿病患者的致殘率和死亡率。痛性神經(jīng)變和自主神經(jīng)病都是臨床上治療困難的糖尿病并發(fā)癥，尤其是在我國基層醫(yī)院，未被識別的和未被治療的糖尿病痛性神經(jīng)變和自主神經(jīng)病十分常見。同樣，由于降糖治療不合適帶來的醫(yī)源性痛性神經(jīng)病和自主神經(jīng)病并非少見。

　　糖尿病神經(jīng)病變的治療需要既對因又對癥。所謂對因就是從糖尿病前期開始就加強血糖的控制和生活方式的干預。最近的研究證實，在糖耐量異常階段，已經(jīng)開始有神經(jīng)病變，此時健康的生活方式，尤其是加強運動，不僅能夠控制疾病進展，甚至逆轉糖耐量異常，還能使經(jīng)過皮膚活檢證實的神經(jīng)病變逆轉。在臨床降糖治療過程中，特別需要注意穩(wěn)定的安全的長期的有效的降糖。對于嚴重高血糖的患者，降糖速度過快，會引起嚴重的糖尿病痛性神經(jīng)病和自主神經(jīng)病，這些需要我們臨床上特別注意。糖尿病前期的運動治療和降糖過程中的安全有效和穩(wěn)定降糖，這些并不增加醫(yī)療費用，但確實能降低神經(jīng)病和避免醫(yī)源性神經(jīng)病。糖尿病內分泌?？漆t(yī)生、神經(jīng)內科醫(yī)生和基層醫(yī)務工作者認真閱讀此文，定會有新的收獲，從而造福于廣大的糖尿病患者。”