EASD“糖尿病腎病新視角”專場的3個(gè)報(bào)告不約而同聚焦在T1DM腎病的進(jìn)展。JanSkupien教授選擇有代表性的4個(gè)TIDM隊(duì)列，評(píng)價(jià)了體現(xiàn)糖尿病腎病進(jìn)展的指標(biāo)GFR斜率和ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致性。校正了可能影響因素后，GFR斜率在4個(gè)隊(duì)列間的差異沒有顯著改變，而ESDR發(fā)生率的排序發(fā)生改變，同時(shí)，與ESDR無關(guān)的死亡率在4個(gè)隊(duì)列間相當(dāng)，提示糖尿病腎病的臨床進(jìn)程在不同人群間存在差異。由于DKD病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，很難判斷哪些糖尿病患者將會(huì)發(fā)展成糖尿病腎病，甚至進(jìn)展至ESRD。DKD的發(fā)展、分期及療效評(píng)價(jià)，均需要合適的生物學(xué)標(biāo)志物。隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)及其他新的生物信息學(xué)的應(yīng)用，將會(huì)找到更多靈敏度高、特異性好的生物學(xué)標(biāo)記物，來早期診斷DKD及預(yù)測其進(jìn)展。

　　芬蘭FannyJansson的報(bào)告充分體現(xiàn)了研究糖尿病腎病進(jìn)展中的“逆向思維”，通常，我們注重分析疾病進(jìn)程中的致病因素和保護(hù)性因素，很少關(guān)注疾病逆轉(zhuǎn)相關(guān)的因素和可能收益。該研究不僅關(guān)注了1型糖尿病腎病的“退行”，而且研究了蛋白尿“退行”與1型糖尿病腎病患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，將糖尿病微血管病變進(jìn)展與大血管病變風(fēng)險(xiǎn)有機(jī)結(jié)合在一起。研究發(fā)現(xiàn)起始微量蛋白尿和大量蛋白尿的患者“退行”分別達(dá)到23.3%和23.4%，其與總膽固醇水平、性別、收縮壓、基線eGFR等密切相關(guān)，1型糖尿病腎病患者CVD風(fēng)險(xiǎn)也隨蛋白尿“退行”而降低，說明糖尿病大、微血管并發(fā)癥有共同土壤。目前認(rèn)為，高血糖引起的炎性反應(yīng)在糖尿病慢性并發(fā)癥中起重要作用，長期高血糖引起一系列的血流動(dòng)力學(xué)改變和代謝因素，如血糖、血脂異常，RAAS系統(tǒng)激活等“推波助瀾”糖尿病大、微血管并發(fā)癥的發(fā)生。

　　眾所周知，持續(xù)高血糖帶來的代謝性記憶，氧化應(yīng)激，糖基化終末產(chǎn)物以及表觀遺傳的改變，在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。T1DM患者在診斷微量白蛋白尿后，控制較低的HbA1c水平會(huì)對(duì)腎功能有較大的保護(hù)作用。然而，很多研究發(fā)現(xiàn)病程接近，且血糖控制水平相當(dāng)?shù)牟∪?，其微血管病變的易感性卻截然不同，說明基因或遺傳易感性在T1DM微血管病變中扮演著重要角色。因此，遺傳因素在糖尿病并發(fā)癥中的作用越來越受到重視，但其影響權(quán)重很難界定。芬蘭ErkkaValo的報(bào)告顯示T1DM患者腎功能以每年-1.15mL/min/1.73m2的速度下降，而遺傳力可解釋36%的1型糖尿病腎功能下降，很好地回答了這個(gè)問題。

　　研究1

　　來自美國的JanSkupien教授報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于糖尿病腎病人群差異的研究。

　　腎功能下降從而導(dǎo)致終末期腎病（ESRD）是臨床上糖尿病腎?。―KD）最重要的表型。

　　研究者選取了4個(gè)伴有蛋白尿的1型糖尿病隊(duì)列人群，比較了患者的ESDR風(fēng)險(xiǎn)和腎小球?yàn)V過濾（GFR）斜率分布，并進(jìn)行長期隨訪，以此分析幾個(gè)隊(duì)列中GFR斜率分布、ESDR風(fēng)險(xiǎn)、與ESDR無關(guān)的死亡之間的差異，并分析ESDR與死亡率之間的關(guān)系。結(jié)果證實(shí)，糖尿病腎病的臨床進(jìn)程在不同人群間存在差異。

　　受試者均為1型糖尿病患者并伴有蛋白尿，平均GFR≥30ml/min/1.73m2。4個(gè)隊(duì)列人群中，368例來自丹麥Steno糖尿病中心，232例來自法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM），432例來自美國Joslin臨床糖尿病中心，486例來自芬蘭FinnDiane研究。研究者對(duì)受試者ESDR和死亡進(jìn)行隨訪，每年測定GFR2～3次。

　　結(jié)果顯示，年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓、基線GFR水平和尿蛋白排泄率（AER）在4個(gè)隊(duì)列中差異顯著：

　　1.GFR斜率在Joslin隊(duì)列人群中最“陡”，為-5.2ml/min/1.73m2/年，這一數(shù)值在FinnDiane、INSERM和Steno隊(duì)列中分別為－4.1、－4.0和－3.3ml/min/1.73m2/年。校正性別、年齡、HbA1c、收縮壓、降壓治療和吸煙狀態(tài)等因素后，4個(gè)隊(duì)列間的差異沒有顯著改變。

　　2.ESDR發(fā)生率在FinnDiane隊(duì)列和Joslin隊(duì)列中最高，分別為每年4%和and3.7%；而在INSERM和Steno隊(duì)列中，ESDR發(fā)生率明顯低于以上兩個(gè)隊(duì)列，分別為每年2.6%和2.1%。校正性別、年齡、HbA1c、收縮壓、降壓治療和吸煙狀態(tài)等因素后，Joslin隊(duì)列ESDR發(fā)生率最高，約比FinnDiane隊(duì)列高45%，INSERM和Steno隊(duì)列ESDR發(fā)生率則比FinnDiane隊(duì)列低40%。

　　3.同樣校正年齡等以上協(xié)變量后，與ESDR無關(guān)的死亡率在4個(gè)隊(duì)列間相當(dāng)。

　　4.死亡率和ESDR的競爭風(fēng)險(xiǎn)不能解釋4個(gè)隊(duì)列間ESDR累計(jì)發(fā)生率的差異。

　　所以研究者認(rèn)為，GFR下降的斜率分布和ESDR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在4個(gè)隊(duì)列間存在顯著差異，且這種差異不能用患者與腎損傷相關(guān)的特征不同來解釋。

　　研究者由此得出結(jié)論，糖尿病腎病的臨床進(jìn)程在不同人群間存在差異。

　　研究2

　　來自芬蘭的FannyJansson報(bào)告了一項(xiàng)1型糖尿病患者中蛋白尿“退行”與CVD風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究。

　　目前已有大量關(guān)于糖尿病腎?。―N）進(jìn)展（progression）的研究，但關(guān)于DN“退行”（regression）的研究卻很少。

　　研究者對(duì)1型糖尿病患者DN的“退行”和心血管結(jié)局進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病蛋白尿進(jìn)展可導(dǎo)致CVD風(fēng)險(xiǎn)升高，但蛋白尿發(fā)生“退行”后可以使患者CVD風(fēng)險(xiǎn)降至與未進(jìn)展者同樣水平。

　　研究從多中心、前瞻性芬蘭糖尿病腎病研究中選取3642例1型糖尿病患者作為受試者。基線時(shí)，收集受試者三次連續(xù)尿液樣本和既往蛋白尿病史。“退行”被定義為蛋白尿從之前的較高水平降到較低水平。

　　最初，受試者中有2729例尿蛋白排泄率（AER）正常，438例有微量蛋白尿，475例有大量蛋白尿。受試者中排除了終末期糖尿病腎病者。主要評(píng)估結(jié)果是首發(fā)“硬”心血管病終點(diǎn)，如AMI、冠脈搭橋術(shù)和卒中。

　　結(jié)果顯示，對(duì)受試者分類進(jìn)行修正后，有102例（23.3%）起始微量蛋白尿和111例（23.4%）起始大量蛋白尿患者發(fā)生“退行”。Logistic回歸分析顯示，總膽固醇水平低和既往微量蛋白尿病史與微量蛋白尿“退行”相關(guān)。與大量蛋白尿“退行”相關(guān)的因素有女性、收縮壓低、腎小球?yàn)V過濾（eGFR）高和既往大量蛋白尿病史。心血管病（CVD）風(fēng)險(xiǎn)隨著蛋白尿級(jí)別升高而增加。從微量蛋白尿、大量蛋白尿“退行”到正常蛋白尿的受試者，其CVD風(fēng)險(xiǎn)與基線AER正常者無差異。

　　研究3

　　來自芬蘭的ErkkaValo報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于遺傳與終末期糖尿病腎病關(guān)系的研究。

　　終末期腎?。‥SRD）是1型糖尿病患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥。有研究報(bào)告，糖尿病病程超過30年者ESRD發(fā)生率高達(dá)7.8%。

　　研究納入來自芬蘭糖尿病腎病研究的1703例1型糖尿病患者。受試者從確診1型糖尿病1年內(nèi)就啟動(dòng)胰島素治療，確診年齡＜40歲，eGFR至少隨訪3年，那些eGFR水平一直＞90ml/min/1.73m2者被排除。當(dāng)受試者eGFR首次低于＞90ml/min/1.73m2時(shí)被設(shè)定為基線。當(dāng)受試者出現(xiàn)血液透析、腎臟移植、eGFR≤10ml/min/1.73m2其中之一時(shí)，即被認(rèn)定為ESRD。用線性回歸擬合預(yù)測eGFR的時(shí)間序列來估計(jì)腎功能下降率。

　　結(jié)果顯示，共有450例受試者進(jìn)展至ESRD。每位患者eGFR測定的中位數(shù)為15，中位隨訪時(shí)間9.6年，平均腎功能下降速度為-1.15mL/min/1.73m2/年。能用額外的遺傳效應(yīng)解釋的eGFR斜率的整體變異性分?jǐn)?shù)為h2=0.4（P=0.03），校正性別、年齡和1型糖尿病病程后，遺傳力估計(jì)值為h2=0.36(P=0.01)。

　　研究者據(jù)此得出結(jié)論，遺傳力可以解釋36%的腎功能下降，這說明還有其他多種遺傳變異與ESRD相關(guān)。