糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，其無痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)為痛覺等保護性感覺喪失，是糖尿病足病發(fā)病最主要的病理基礎(chǔ)；而另外一種痛性神經(jīng)病變表現(xiàn)為各種劇烈疼痛癥狀，給患者帶來巨大的痛苦和生活的困擾。其治療目前治療仍是糖尿病領(lǐng)域一個最棘手的問題之一。

　　指南推薦仍需要針對發(fā)病機制的抗氧化應(yīng)激、醛糖還原酶抑制劑、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物，和針對疼痛癥狀的抗抑郁劑、抗驚厥藥物甚至嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物等。但是，單一種藥物往往療效有限，而不得不采取多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的“雞尾酒”療法。

　　目前，對現(xiàn)有DPN治療方法，存在以下困惑：

　　之一：控制血糖能否阻止DPN發(fā)生和進展

　　目前詢證醫(yī)學證據(jù)表明，對1型糖尿病患者，控制血糖確實可以阻止和減少DPN的發(fā)生和進展，而在2型糖尿病人群，嚴格控制血糖并未展現(xiàn)對DPN的保護作用。

　　之二：何時開始治療最合適

　　鑒于糖尿病前期已存在一定比例的DPN患病率，高血糖導(dǎo)致的神經(jīng)病理損害很早就已發(fā)生，而神經(jīng)修復(fù)又是一個漫長的過程，建議DPN治療越早干預(yù)越好。

　　之三：抗氧化劑長期療效如何

　　a-硫辛酸強大的抗氧化作用和肯定的DPN治療效果已被ALADINI-III、SYDNEY等多項臨床研究證實。但是，在其停止治療數(shù)月后，患者癥狀會再次出現(xiàn)，因此，其長期療效仍待證實。

　　之四：哪種藥物鎮(zhèn)痛效果最好

　　目前國際上指南推薦了多種改善DPN疼痛癥狀的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥甚至是阿片類鎮(zhèn)痛藥物等，也有止痛治療藥物選擇的流程，但目前仍無頭對頭研究比較哪種藥物療效更佳，也沒有兩種藥物聯(lián)合治療的證據(jù)。

　　將來，DPN治療的希望在哪里呢？很可能來自DPN發(fā)病新機制的發(fā)現(xiàn)和深入研究。有治療作用的新選擇可能有：

　　1）NF-κB抑制劑

　　可通過抑制神經(jīng)組織的慢性炎癥而抑制神經(jīng)病理損傷。已有動物實驗表明，NF-κB抑制劑BAY11-7082和SC-514可改善STZ大鼠的周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度和恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)血流，后者甚至可以逆轉(zhuǎn)后肢神經(jīng)的病理改變。

　　2）線粒體損傷抑制劑

　　利用線粒體損傷抑制劑TRO19622處理db/db小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，它可以明顯改善施萬細胞的線粒體功能、部分改善周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)功能和小鼠肢體的肌肉運動能力。因此，線粒體損傷抑制劑是一類有希望的潛在DPN治療藥物。

　　3）改善自噬功能的藥物

　　最新的糖尿病動物體內(nèi)實驗的結(jié)果顯示，用雷帕霉素可以增加大鼠坐骨神經(jīng)的自噬小體數(shù)量，同時上調(diào)神經(jīng)組織神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達、并增加軸索和髓鞘的再生，使大鼠后肢的運動功能增強。所以，增強自噬功能的藥物有可能用作DPN治療。

　　4）GLP-1類似物或受體激動劑

　　現(xiàn)有的艾塞那肽與甘精胰島素對照臨床研究表明，每日兩次5-10ug艾塞那肽治療DPN患者，雖然在用藥初期，兩組某些神經(jīng)傳導(dǎo)指標有一定改善，但是在12個月和18個月時，所有指標均與基線無差異，也為發(fā)現(xiàn)其有促進神經(jīng)再生作用。但是，動物實驗初步結(jié)果表明，另一種長效GLP-1受體激動劑利拉魯肽可以抑制糖尿病大鼠L4-5脊髓膠質(zhì)細胞的IL-1b等炎癥因子表達、刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化標志物的表達，從而可能有改善神經(jīng)病變的作用。

　　5）離子通道抑制劑

　　Na+離子通道的開放和鈣離子通道激活和內(nèi)流參與了痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機制。目前Nav1.8通道抑制劑A803467被用于糖尿病神經(jīng)痛的動物實驗研究，發(fā)現(xiàn)腹腔注射和爪內(nèi)注射改藥，劑量為10mg/kg時，其抗痛覺敏感效應(yīng)最高；而相同劑量的利多卡因無抗痛覺敏感效應(yīng)，5mg/kg的A80346和30mg/kg利多卡因，抗痛覺效應(yīng)相等。在相同的時間點，達到同等的抗異常疼痛的效應(yīng)，所需的利多卡因的劑量是A80346劑量的兩倍。而鈣離子Cav3.2通道抑制劑ABT-639與普瑞巴林在觀察期為6周的多中心對照研究中，并未證實其改善神經(jīng)痛癥狀的作用。因此，Nav1.8通道抑制劑更有可能用于DPN的對癥治療。