磺酰脲類(sulfonylurea)
是最早研發(fā)成功的口服降糖藥。1942年,法國(guó)內(nèi)科醫(yī)生Janbon用一種磺胺抗菌藥治療傷寒病患者時(shí),發(fā)現(xiàn)病人有低血糖反應(yīng)。1955年,首次報(bào)道了一種可用于治療糖尿病的磺脲類衍生物——對(duì)氨苯磺酰丁脲,但是該藥由于毒性作用太大而未在臨床應(yīng)用,此后對(duì)此藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)作了改動(dòng)。1956年,推出了第一代磺脲類降糖藥——甲磺丁脲,又稱D-860,并用于臨床治療。在其后至今的半個(gè)世紀(jì)里,相繼研制開發(fā)出第二代、第三代。目前的磺脲類代表藥品是格列本脲。雖然這類藥物降糖效果明顯,但是也有它最大的缺點(diǎn),那就是會(huì)引發(fā)低血糖,換句話說(shuō),由于是直接作用在胰島之上的藥物,所以無(wú)論患者的血糖是多少,都會(huì)繼續(xù)降低血糖。此外,這類藥物還會(huì)引發(fā)胃腸道癥狀,如胃部不適、惡心、厭食和腹瀉等。
雙胍類(biguanide)
主要包括苯乙雙胍和二甲雙胍。由于苯乙雙胍有引起乳酸性酸中毒的危險(xiǎn),在我國(guó)的臨床應(yīng)用已被淘汰。二甲雙胍更為安全有效,同時(shí)極大的彌補(bǔ)了磺酰脲類藥物會(huì)引發(fā)低血糖的缺憾,但也會(huì)引起胃腸的不良反應(yīng)。現(xiàn)在二甲雙胍已經(jīng)成為了歐美國(guó)家的第二大藥物。
α—葡萄苷酶抑制類(α-glucosidaseinhibitor)
1998年由德國(guó)拜耳公司首先研發(fā)成功α—葡萄苷酶抑制劑,別名拜糖平,又稱阿卡波糖。作用機(jī)理是抑制小腸內(nèi)用來(lái)分解葡萄糖的α—葡萄苷酶,延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收進(jìn)而改善餐后高血糖。當(dāng)血糖過(guò)低時(shí)就不再發(fā)揮其藥理作用,所以不會(huì)造成低血糖現(xiàn)象。它的降糖作用與劑量相關(guān),口服后很少吸收,主要在腸道降解或以原形從腸道排出。目前用的有阿卡波糖(拜糖平),伏格列波糖(倍欣)。主要不良反應(yīng)為結(jié)腸部未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。1999年和2000年,阿卡波糖成為世界銷售額領(lǐng)先的藥物。
新藥開發(fā)任重道遠(yuǎn)
除了這三大類口服降糖藥外,第4類胰島素增敏劑(insulinsensitizer)(噻唑烷二酮類)和第5類胰升糖素抑制劑(insulinantagonistinhibitor)也在臨床應(yīng)用中開始使用。
由于噻唑烷二酮可降低胰島素的抵抗,增強(qiáng)胰島素的作用,所以稱為胰島素增敏劑。它雖然消除了以前三大類藥物的副作用(乳酸中毒、低血糖和胃腸不良反應(yīng)),但是發(fā)現(xiàn)其嚴(yán)重不良反應(yīng)就是對(duì)肝臟的損害。美國(guó)FDA于2007年8月14日宣布,噻唑烷二酮類藥物生產(chǎn)廠商已同意,在產(chǎn)品標(biāo)簽上以黑框顯示有心衰風(fēng)險(xiǎn)的警告。也就是說(shuō),該類藥品不但會(huì)導(dǎo)致肝臟損害,也會(huì)造成心力衰竭。
胰升糖素抑制劑,2000年后,美國(guó)禮萊公司首先開始研發(fā)這種劑型。其主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制胰島α細(xì)胞(升糖素)來(lái)降低血糖的作用,這種藥品雖然已經(jīng)進(jìn)入臨床小規(guī)模實(shí)驗(yàn)階段,但是由于剛剛投入小規(guī)模生產(chǎn),其作用和不良反應(yīng)尚未可知。
第6類糖異生作用抑制劑(gluconeogenesisinhibitor)也在實(shí)驗(yàn)和小劑量臨床試用階段。
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