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一種會遺傳的癌癥你應該了解 前世今生

摘要:錯配修復系統(tǒng)功能異常時,微衛(wèi)星出現(xiàn)的復制錯誤得不到糾正并不斷累積,使得微衛(wèi)星序列長度或堿基組成發(fā)生改變,稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定。具有MSI-H表型的任何腫瘤,無論其腫瘤類型及家族史,均應進行林奇綜合征相關(guān)基因胚系突變檢測。

PART1林奇綜合征的前世今生

1913年密西根大學的AldredWarthin教授最先報道了G家族,該家族患者可罹患多種類型腫瘤,包括結(jié)直腸癌、胃癌、子宮癌等。1984年,這種腫瘤綜合征最終被命名為林奇綜合征,以表彰Lynch醫(yī)生在該領(lǐng)域做出的卓越貢獻。

Lynch綜合征(林奇綜合征)是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征,由錯配修復基因(MMR)胚系突變引起,可引起結(jié)直腸及其他部位(包括子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等)患腫瘤,其風險高于正常人群。林奇綜合征約占所有結(jié)直腸癌患者的2%~4%,是最常見家族性CRC,由5個MMR基因MSH2、EPCAM、MLH1、MSH6和PMS2胚系改變所致,50%的概率會傳遞給下一代,男女患病概率相同。60%-80%的林奇綜合征由MLH1和MSH2胚系突變所致,少部分為MSH6和PMS2胚系突變所致,EPCAM胚系突變罕見。

Lynch綜合征與腫瘤發(fā)病風險

對于男性和女性Lynch個體,結(jié)直腸癌的平均診斷年齡分別是42歲和47歲,累積風險分別為66.08%和42.7%,具有MLH1突變的男性個體結(jié)直腸癌的發(fā)病風險最高。

子宮內(nèi)膜癌的平均診斷年齡為47.5歲,累積風險為39.39%。女性Lynch個體結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌的累積風險為73.42%,在同時患有結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的Lynch女性個體中,約有50%是子宮內(nèi)膜癌首先發(fā)病。

Lynch個體中胃癌的平均診斷年齡是56歲,病理類型中小腸型腺癌最常見,女性Lynch個體中卵巢癌的平均診斷年齡為42.5歲,其中約有30%在40歲以前發(fā)病。

PART2易感人群

林奇綜合征是最常見家族性CRC,由5個DNAMMR基因MSH2、EpCAM、MLH1、MSH6和PMS2胚系改變所致。

易感人群如下:

1、存在同時性或異時性結(jié)直腸癌(即同一或不同時間段出現(xiàn)在結(jié)直腸不同部位的癌);

2、50歲前發(fā)生結(jié)直腸癌;

3、體內(nèi)存在多種林奇綜合征相關(guān)的癌癥(如結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、腎盂癌/輸尿管癌);

4、在家族中有兩人及兩人以上成員存在與林奇綜合征相關(guān)的癌癥。

PART3林奇綜合征如何檢測

2019年V1版NCCN和2018版CSCO結(jié)直腸癌診療均推薦所有結(jié)直腸癌患者進行MMR蛋白和(或)MSI檢測。

MMR

免疫組織化學提示任一MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)缺失即為dMMR,如4個MMR蛋白均陽性表達,則稱為錯配修復功能完整(pMMR)。若有MLH1蛋白表達缺失時,需排除BRAFV600E基因突變或MLH1啟動子區(qū)甲基化。根據(jù)Lynch綜合征國際合作組織統(tǒng)計,不同MMR基因突變在Lynch綜合征的個體中所占比例不同,其中約有49%為MLH1基因突變,38%為MSH2基因突變,9%為MSH6基因突變,2%為PMS2基因突變。

MSI

錯配修復系統(tǒng)功能異常時,微衛(wèi)星出現(xiàn)的復制錯誤得不到糾正并不斷累積,使得微衛(wèi)星序列長度或堿基組成發(fā)生改變,稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定。具有MSI-H表型的任何腫瘤,無論其腫瘤類型及家族史,均應進行林奇綜合征相關(guān)基因胚系突變檢測。另有研究顯示基于NGS的MSI檢測結(jié)果與傳統(tǒng)PCR方法比較的吻合率高于95%以上。

同時《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》中提出:

對于經(jīng)免疫組織化學檢測確定的dMMR患者,建議進一步檢測蛋白表達缺失基因的胚系突變;

對于經(jīng)MSI方法確定的dMMR患者,建議行MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM5個基因的胚系突變檢測。

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