骨巨細(xì)胞瘤是一種組織學(xué)上良性、但常常具有侵襲性的骨骼原發(fā)腫瘤[1]，好發(fā)于20-40歲的青壯年人群[2]，被形象地比喻為“吃骨頭的貪吃蛇”。

有報(bào)告指出，中國骨巨細(xì)胞瘤年發(fā)病率約為1.49-2.57/100萬例[3]。與歐美相比，中國骨巨細(xì)胞瘤更為常見，占所有原發(fā)骨腫瘤的比例為17.3%[4]，是前者的4-5倍[5]。

盡管絕大多數(shù)骨巨細(xì)胞瘤為良性，但若不進(jìn)行治療，經(jīng)常會(huì)引起受影響的骨骼完全損壞，導(dǎo)致患者骨折、關(guān)節(jié)功能障礙，甚至截肢。目前臨床上治療可手術(shù)切除的骨巨細(xì)胞瘤有：腫瘤刮除術(shù)和瘤段切除術(shù)，但對(duì)于不可切除的患者尚缺乏有效的治療手段。

今年5月，地舒單抗注射液在中國獲批上市，標(biāo)志著首個(gè)用于不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤創(chuàng)新治療藥物來到中國，骨巨細(xì)胞瘤患者終于迎來新希望。

12月13日，《醫(yī)學(xué)界》有幸邀請(qǐng)到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科主任、浙江大學(xué)骨科研究所所長、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)會(huì)主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)骨科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員葉招明教授對(duì)骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)病、治療現(xiàn)狀以及地舒單抗進(jìn)行解讀介紹。

診斷和治療面臨雙重困局，亟待重視！

骨巨細(xì)胞瘤是骨腫瘤科比較常見的一種腫瘤，目前中國年發(fā)病例約為3000例。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科基本上收治了全省的骨巨細(xì)胞瘤患者，大概每年收治100例左右。

葉招明教授告訴《醫(yī)學(xué)界》，骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)病年齡、部位非常具有特征性。“如果以下都符合，我們初步就考慮是骨巨細(xì)胞瘤了。”

首先，常見發(fā)病年齡基本處于20歲-40歲之間，低于20歲和超過40歲的患者則相對(duì)少見，因此年齡是診斷時(shí)的重要考慮因素；

其次，骨巨細(xì)胞瘤大多數(shù)長在膝關(guān)節(jié)周圍，有時(shí)發(fā)生在肩部，或者是橈骨遠(yuǎn)端，很少長到干骨端；

最后，從影像學(xué)方面看，常出現(xiàn)骨端的膨脹性、偏生性的溶骨性破壞。

骨巨細(xì)胞瘤是一種良性、侵蝕性腫瘤，整體轉(zhuǎn)移率只有3%，但局部復(fù)發(fā)率很高。

以前，臨床常采取整體切除的手術(shù)方法以降低復(fù)發(fā)率。由于發(fā)病患者通常為青壯年，其主要發(fā)病部位多位于身體重要部位，比如膝關(guān)節(jié)，切除之后需要人工關(guān)節(jié)重建。而患者一旦安裝人工關(guān)節(jié)，就可能關(guān)系到很多并發(fā)癥，包括感染、松動(dòng)、折斷等。也正因此，目前我們對(duì)骨巨細(xì)胞瘤患者大部分采取的是病灶內(nèi)刮除手術(shù)，即腫瘤刮除，保留關(guān)節(jié)。

“刮了以后，它最大的問題就是復(fù)發(fā)。”葉招明教授指出，像四肢部位腫瘤容易清理干凈，其復(fù)發(fā)率可以降到10%以內(nèi)，但如果是肩、股骨轉(zhuǎn)子，甚至骨盆、骶骨、脊柱等部位，由于止血困難或位置較深，血管神經(jīng)、臟器較多，醫(yī)生在手術(shù)時(shí)不能將瘤體徹底處理干凈，復(fù)發(fā)率就會(huì)較高。有文獻(xiàn)顯示，腫瘤刮除術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率最高可達(dá)40%，且多發(fā)于術(shù)后2年以內(nèi)[6]。

3位骨巨細(xì)胞瘤患者的迥異結(jié)局，是何緣由？

骨巨細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)是骨科醫(yī)生最為擔(dān)心的事情。

葉招明教授就曾經(jīng)見過一位瘤體長在脊柱上的骨巨細(xì)胞瘤患者。那位患者輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，但當(dāng)時(shí)由于缺乏有效藥物，醫(yī)生只能反復(fù)地開刀將瘤體取出，前前后后進(jìn)行了5次刮除手術(shù)，卻終究沒能徹底解決問題。

“如果當(dāng)時(shí)我們有地舒單抗控制病情，說不定他也不會(huì)走的那么快。”

在地舒單抗獲批上市前，中國骨巨細(xì)胞瘤的治療并沒有確切療效的藥品，患者和家屬常常要遠(yuǎn)赴香港、澳門才能購藥。隨著今年5月地舒單抗的獲批，這一情況終于得到了改善。

我們有一例骨盆骶骨巨細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者長期使用地舒單抗治療，與患者溝通切除腫瘤，術(shù)前告知患者，如果發(fā)現(xiàn)腫瘤和直腸粘連了一起，就要切掉直腸再造瘺，”葉招明教授表示。患者擔(dān)心造瘺影響生活質(zhì)量，不愿意嘗試切除直腸。“我們還是要尊重病人的意見，所以之后還是繼續(xù)使用地舒單抗控制，腫瘤到現(xiàn)在也沒復(fù)發(fā)或者惡化。”

除了術(shù)后應(yīng)用，地舒單抗術(shù)前應(yīng)用也帶來了意想不到的效果。

有次，一位骨巨細(xì)胞瘤患者在刮除手術(shù)后復(fù)發(fā)，腫瘤長在了腓骨上。葉招明教授介紹道，“骨巨細(xì)胞瘤與其他腫瘤不一樣，它是軟的，切除的時(shí)候難以尋找病灶且容易切破，用了地舒單抗后腫瘤變硬反而更好切除。”

“腫瘤切除干凈后是否還用地舒單抗，這是一個(gè)值得探討的問題，我們一般不用。”

5年P(guān)FS率達(dá)88%，開創(chuàng)骨巨細(xì)胞瘤藥物治療新紀(jì)元！

那么，地舒單抗究竟是怎樣一款藥物呢？

地舒單抗是一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，對(duì)RANKL具有高特異性和親和性。地舒單抗的作用機(jī)制就是通過與RANKL結(jié)合，阻止其激活破骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞前體和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的RANK，從而達(dá)到抑制腫瘤生長和減少骨破壞的目的。

此次獲批，正是基于兩項(xiàng)開放標(biāo)簽的試驗(yàn)研究結(jié)果，針對(duì)復(fù)發(fā)性、無法切除或計(jì)劃的手術(shù)切除很可能會(huì)造成嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤患者。

2017年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上發(fā)表的該研究主要分析結(jié)果顯示，在可以手術(shù)切除的患者中，80%的患者接受新輔助地舒單抗治療后得到改善：44%接受了對(duì)功能影響更低的降期手術(shù)，37%避免了手術(shù)[7]。

在無法手術(shù)切除的患者中，地舒單抗帶來了有效的長期疾病控制，5年無進(jìn)展生存（PFS）率為88%[7]。

2018年9月的一項(xiàng)二期臨床數(shù)據(jù)顯示，71.6%的患者對(duì)地舒單抗治療有應(yīng)答，98.2%的患者控制腫瘤進(jìn)展超過24周[8]。