免疫治療已經(jīng)成為肺癌臨床繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后的另一重要治療手段。近幾年，肺癌免疫領(lǐng)域猶如兵家“必爭(zhēng)之地”，抗PD-1單抗和抗PD-L1單抗占據(jù)了主要研發(fā)市場(chǎng)，Durvalumab（“I”藥）作為PD-L1抑制劑后來(lái)居上，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域的成就都稱(chēng)得上“可圈可點(diǎn)”。

無(wú)論是在Ⅲ期肺癌治療領(lǐng)域掀起“太平洋海嘯”的PACIFIC研究，還是最新公布的一線治療Ⅳ期NSCLC患者的POSEIDON研究，亦或是在廣泛期SCLC治療中創(chuàng)造史上最長(zhǎng)生存治療方案的CASPIAN研究，Durvalumab都為肺癌治療帶來(lái)了全新的選擇。

Ⅲ期肺癌治療現(xiàn)狀

不斷升級(jí)的治療之路

對(duì)于肺癌晚期的認(rèn)識(shí)，我們依然存在誤區(qū)。臨床上，根據(jù)腫瘤的大小位置、周?chē)馨徒Y(jié)的轉(zhuǎn)移情況和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移情況，可以分成癌細(xì)胞依然局限在肺區(qū)的Ⅲ期肺癌和已經(jīng)有其他遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的IV期肺癌，而IV期才是真正的肺癌晚期。

在Ⅲ期肺癌的階段，癌細(xì)胞出現(xiàn)擴(kuò)散但仍局限在胸腔內(nèi)，會(huì)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至胸腔其他部位的淋巴結(jié)或胸腔內(nèi)的其他主要器官，如心臟或動(dòng)脈。因此Ⅲ期肺癌也被稱(chēng)為局部晚期肺癌，但是也很難通過(guò)手術(shù)清除所有癌細(xì)胞。而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IV期患者，則完全沒(méi)有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。過(guò)去很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，Ⅲ期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療，但效果不如人意。如何在標(biāo)準(zhǔn)治療之外，盡可能地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，成為了科學(xué)家困擾很久的疑問(wèn)。

治療方案不斷革新，預(yù)后卻仍不容樂(lè)觀

回顧Ⅲ期肺癌過(guò)去20年的治療歷史，我們發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家一直在為延長(zhǎng)Ⅲ期肺癌患者的生存而努力。20世紀(jì)90年代以前，放療一直穩(wěn)居Ⅲ期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法；1995年，NSCLC協(xié)作組對(duì)1965至1991年間52項(xiàng)隨機(jī)臨床研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合化療的生存期優(yōu)于單純放療[1]；2000年以后，同步放化療或是序貫放化療的選擇問(wèn)題成為了爭(zhēng)論不休的話題，2011年美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組發(fā)表了RTOG9410試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)法手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者隨機(jī)分為同步放化療組和序貫化放療組，結(jié)果顯示同步放化療組的5年總生存（OS）率顯著高于序貫化放療組（16%vs10%）[2]，同步放化療逐漸成為了臨床的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

既往的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南，對(duì)于Ⅲ期NSCLC的推薦方案僅限于單純放療、單純化療或序貫放化療，國(guó)際指南則以同步放化療為主。而同步放化療后也未有較好的序貫方案，患者的生存率依然不盡滿(mǎn)意，IIIA期的患者5年生存率為36%，IIIB期為26%，IIIC期僅有13%[3]。

因此，如何延長(zhǎng)Ⅲ期肺癌患者的腫瘤控制時(shí)間，提升患者的生存時(shí)間成為了醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)與難點(diǎn)。

免疫治療初現(xiàn)曙光，PACIFIC研究掀起一場(chǎng)海嘯

2017年P(guān)ACIFIC研究首次在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上公布，隨后研究2次發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，Ⅲ期肺癌的免疫治療方案初現(xiàn)曙光。

PACIFIC研究是一項(xiàng)國(guó)際的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究入組的患者均為不可手術(shù)的、接受了根治性同步放化療后疾病穩(wěn)定的Ⅲ期肺癌患者，一共包含來(lái)自26個(gè)國(guó)家235家醫(yī)院的713名患者，按照2:1的比例分組。試驗(yàn)組接受Durvalumab治療，10mg/kg，2周一次，最長(zhǎng)治療1年。對(duì)照組接受安慰劑治療。

2017年，PACIFIC研究首次公布的結(jié)果顯示，Ⅲ期不可切除NSCLC在同步放化療后，給予Durvalumab鞏固治療的療效明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，其結(jié)果的沖擊力不亞于太平洋海嘯。相比于安慰劑，Durvalumab延長(zhǎng)了3倍的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：16.8個(gè)月vs5.6個(gè)月，降低了48%的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論患者性別、年齡、腺癌/鱗癌種類(lèi)、有/無(wú)吸煙史，并且不受PD-L1表達(dá)量的限制，Durvalumab組均展示出一致的PFS獲益[4]。

至此，PACIFIC研究在Ⅲ期肺癌治療領(lǐng)域掀起的“太平洋海嘯”，開(kāi)啟了免疫治療的新篇章。

把握治療窗口期

Ⅲ期肺癌放療聯(lián)合免疫獲益明確

1+1>2，聯(lián)合免疫帶來(lái)更多可能

靶向治療和免疫治療的發(fā)展使得腫瘤治療邁入“精準(zhǔn)時(shí)代”。然而，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代要求我們讓正確的患者在正確的時(shí)間接受有效的治療。因此，精準(zhǔn)鎖定患者人群和治療窗口是實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的關(guān)鍵一步。

我們可以明確的是，Ⅲ期肺癌占全部肺癌的15%-20%，卻是疾病狀態(tài)變化的關(guān)鍵窗口時(shí)期。這個(gè)“關(guān)鍵”在于Ⅲ期肺癌與IV期肺癌不同，Ⅲ期肺癌局限在單側(cè)肺區(qū)，還沒(méi)有發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，屬于局部晚期，這個(gè)階段的肺癌不屬于真正意義上的“晚期”，患者仍然有治愈的機(jī)會(huì)。

慶幸的是，PACIFIC研究給了我們一個(gè)重新認(rèn)識(shí)Ⅲ期肺癌的契機(jī)，這個(gè)20多年來(lái)都沒(méi)有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展的領(lǐng)域迎來(lái)了免疫的東風(fēng)。無(wú)論是從PACIFIC研究的臨床數(shù)據(jù)出發(fā)，亦或是追溯到臨床前研究關(guān)于免疫協(xié)同效應(yīng)的探索來(lái)看，1+1>2的效應(yīng)并不難實(shí)現(xiàn)。

從機(jī)制上看，現(xiàn)有的大量證據(jù)表明，放射治療能夠增益機(jī)體的免疫功能。EncouseB.Golden等人研究認(rèn)為，放療可以通過(guò)高度調(diào)控誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞以凋亡、自噬和有絲分裂障礙等方式死亡，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤特異性抗原，結(jié)合特定的免疫療法策略可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷能力，從而使腫瘤得以控制[5]。GiovanniGermano等人的研究則表示，射線能靶向破壞細(xì)胞的DNA，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生新的抗原亦會(huì)誘發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答[6]。

反過(guò)來(lái)，免疫治療也能解決放療效果的一些瓶頸，比如免疫治療會(huì)使腫瘤血管正常化，從而破除腫瘤常見(jiàn)的乏氧狀態(tài)，使癌細(xì)胞對(duì)射線更敏感，容易被放療殺傷[7]。

目前PACIFIC方案（放化療+Durvalumab）是唯一的放療聯(lián)合免疫治療的成功探索。未來(lái)，免疫治療聯(lián)合放療，必然會(huì)成為抗擊癌癥的重要治療手段。

PACIFIC海嘯余波未平

締造Ⅲ期肺癌生存新高度

從2017年P(guān)ACIFIC研究首次公布數(shù)據(jù)帶來(lái)的“沖擊”以來(lái)，連續(xù)三年，PACIFIC海嘯余波仍未平息。10月14日，國(guó)際肺癌核心期刊《Journalofthoraciconcology》雜志上重磅刊登了PACIFIC研究的3年生存率數(shù)據(jù)[8]。在安慰劑組中位OS已達(dá)到的情況下，Durvalumab組患者依然長(zhǎng)期生存，中位OS尚不成熟。

本次研究OS更新顯示，Durvalumab組的生存獲益與既往研究報(bào)道相似。截至2019年1月31日，已有48.2%的患者死亡（Durvalumab組=44.1%vs安慰劑組=56.5%）。相比安慰劑組，Durvalumab組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31%（HR=0.69，95%CI0.55-0.86）。安慰劑組的中位OS為29.1個(gè)月，而Durvalumab組尚未達(dá)到研究終點(diǎn)。

Durvalumab組和安慰劑組OS結(jié)果比較

PACIFIC研究中，同步放化療后的Durvalumab鞏固治療帶來(lái)的獲益令人驚喜：

OS顯著延長(zhǎng)：Durvalumab將患者的3年生存率提高了13.5%（57%vs43.5%），這是既往從未有的結(jié)果，甚至有望將Ⅲ期肺癌變成像高血壓、糖尿病一樣的可控慢病。

降低發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的概率：Durvalumab組發(fā)生死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間較安慰劑組延長(zhǎng)了近一倍（28.3個(gè)月vs16.2個(gè)月），腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率下降近一半（6.3%vs11.8%）。

非手術(shù)性治愈希望：PACIFIC研究顯示，Ⅲ期NSCLC患者Durvalumab鞏固過(guò)程中，有1.4%的患者達(dá)到了完全緩解（CR），27.1%的患者達(dá)到部分緩解（PR），為Ⅲ期患者帶來(lái)了非手術(shù)性治愈的可能。

PACIFIC安全性匯總數(shù)據(jù)顯示，3～4級(jí)不良事件發(fā)生率兩組分別為29.9%和26.1%，表明這種新模式的毒性與單純同步放化療相近，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。無(wú)論是我們最為擔(dān)心的肺損傷，還是其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，兩組間差異不大。

基于PACIFIC研究的亮眼數(shù)據(jù)，2018年2月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了Durvalumab用于不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC同步放化療后的維持治療。目前，同步放化療后接受Durvalumab免疫治療目前已是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的Ⅲ期不可手術(shù)肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)方案[9]。