上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞分化和凋亡教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳國(guó)強(qiáng)教授領(lǐng)銜的課題組，在干預(yù)肝癌組織新生血管生成研究方面取得創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，為肝癌治療提供新策略。昨天，國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》（影響因子約25）發(fā)表了該項(xiàng)研究成果。

　　特定蛋白表達(dá)與新生血管密度高度正相關(guān)

　　肝癌在我國(guó)是位居第二位的腫瘤死亡原因，一般治療效果不佳，容易發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。通過(guò)幾十年深入研究，人們對(duì)肝癌發(fā)生的分子機(jī)理有了一定認(rèn)識(shí)，其中，高密度的新生血管生成被認(rèn)為在肝癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。因此，抑制腫瘤血管生成日趨成為肝癌治療的新策略。不過(guò)，既往研究中缺少特異性抑制新生血管生成的靶點(diǎn)蛋白。

　　陳國(guó)強(qiáng)的科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)檢測(cè)727例肝癌病人的癌組織樣本中多梳蛋白4（Cbx4）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)Cbx4的肝癌病人手術(shù)后五年生存期明顯低于低表達(dá)Cbx4的肝癌病人，課題組據(jù)此提出Cbx4是獨(dú)立判斷肝癌病人預(yù)后的重要指標(biāo)。在此基礎(chǔ)上，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Cbx4的表達(dá)水平與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)及新生血管密度呈高度正相關(guān)，即Cbx4高表達(dá)會(huì)促進(jìn)VEGF的產(chǎn)生、新生血管生成和腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移；反之，則明顯抑制甚至阻止肝癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)。該發(fā)現(xiàn)揭示了Cbx4在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

　　由于低氧是實(shí)體瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的重要微環(huán)境，科研人員進(jìn)而開(kāi)始研究Cbx4在低氧條件下的潛在效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cbx4會(huì)通過(guò)類泛素化（SUMO）修飾低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1），從而干預(yù)肝癌組織新生血管生成?？蒲腥藛T稱，這種SUMO化修飾過(guò)程就好比Cbx4給HIF-1穿上了“鐵盔甲”，使其結(jié)合DNA的能力和轉(zhuǎn)錄活性顯著增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。

　　為低氧反應(yīng)相關(guān)的其它疾病提供了治療方向

　　該研究發(fā)現(xiàn)了Cbx4與肝癌病人的生存期密切相關(guān)，有望成為臨床上判斷肝癌預(yù)后的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)Cbx4通過(guò)SUMO化連接酶的活性調(diào)控肝癌的新生血管生成，則為發(fā)展肝癌治療的靶向藥物提供新策略。

　　此外，科研人員還發(fā)現(xiàn)，Cbx4還調(diào)控了低氧反應(yīng)下其他的靶基因，比如紅細(xì)胞生成素（EPO）、丙酮酸脫氫酶激酶-1（PDK1）等。這提示了Cbx4可能也在與低氧反應(yīng)相關(guān)的其它疾病比如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病中發(fā)揮作用，為這些疾病的基礎(chǔ)及臨床研究提供方向。

　　課題組長(zhǎng)期致力于HIF-1的表達(dá)調(diào)控和靶基因識(shí)別，此次研究成果是在低氧和HIF-1通過(guò)其非轉(zhuǎn)錄機(jī)制有效誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化等方面取得系列創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)后的又一重要進(jìn)展。該項(xiàng)工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和國(guó)家科技部重大科學(xué)計(jì)劃的支持。