妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期最常見的特發(fā)性肝臟功能紊亂性疾病，臨床上以皮膚瘙癢及血清膽汁酸水平升高為典型特征。ICP是嚴(yán)重威脅圍生期母嬰健康的妊娠期并發(fā)癥，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、羊水胎糞污染等，使圍產(chǎn)兒病死率明顯增高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，ICP的發(fā)生因地域、種族等的差異而表現(xiàn)不同，據(jù)報(bào)道ICP的流行在美國0.001%～0.32%，在智利4.0%，而在英國白種人0.6%，巴基斯坦人1.5%，南亞人1.2%。已知我國長江流域的四川、重慶和長江三角洲是發(fā)病率較高的地區(qū)。ICP的發(fā)生還具有季節(jié)周期性，冬季流行更為普遍。隨著對(duì)ICP的不斷深入研究和積極防控，自20世紀(jì)后期，部分地區(qū)ICP的發(fā)生已經(jīng)出現(xiàn)下降的趨勢(shì)。但是ICP的發(fā)病機(jī)制到目前為止仍不清楚，本文將從ICP的發(fā)病機(jī)制、對(duì)母嬰的影響、監(jiān)測(cè)及治療各方面研究的新進(jìn)展展開綜述。
一、病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)展
ICP的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，是多因素共同作用的結(jié)果，至今仍未完全闡明。已知遺傳因素、激素水平、丙型肝炎、多胎妊娠、環(huán)境因素及營養(yǎng)素缺乏等都是ICP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，目前大量研究認(rèn)為在ICP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮最重要作用的主要為:遺傳因素和激素。
（一）遺傳因素
近年研究發(fā)現(xiàn)，一些基因的變異與ICP發(fā)病存在一定關(guān)聯(lián)，與編碼膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的基因（ABCB4基因、ATP8B1基因及ABCB11基因）的突變已成為研究熱點(diǎn)。通過對(duì)這些基因的研究，為下一步研究ICP的分子致病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，而且這些基因也有可能作為靶基因成為該疾病的一種治療手段。
目前研究最多的是ABCB4基因，位于人類染色體7q21，全長約74 kb，共有28個(gè)外顯子，它編碼多耐藥基因3（MDR3）P-糖蛋白。MDR3P-糖蛋白是磷脂通過肝臟毛細(xì)膽管膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，ABCB4基因突變會(huì)導(dǎo)致糖蛋白功能或數(shù)量異常，使磷脂參與膽汁分泌的過程發(fā)生異常，同時(shí)也會(huì)損傷毛細(xì)膽管膜，最終引起膽汁淤積。Bacq Y等在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，8名ICP患者中1名患者的ABCB4基因發(fā)生了無義突變，3名發(fā)生了錯(cuò)義突變。雖然該研究證實(shí)了ABCB4基因突變與ICP發(fā)病相關(guān)，但是大部分ICP患者并不顯現(xiàn)ABCB4基因編碼序列突變的變化，還需進(jìn)一步的研究。
ATP8B1基因位于染色體18q21～22，作用是編碼P型ATP酶， 即家族性肝內(nèi)膽汁淤積-1 型蛋白（familial intrahepatic cholestasis1，F(xiàn)IC1），該酶是毛細(xì)膽管膜氨基磷脂的載體。Painter 等研究發(fā)現(xiàn)在ICP患者2、7、23 三處的外顯子出現(xiàn)了錯(cuò)義突變，認(rèn)為第2和第7處外顯子的改變可能是ICP發(fā)生的易感因素。Folmer等研究了一組引發(fā)PFIC1（G308V、D554N、G1040R）或BRIC1（D70N、I661T）的錯(cuò)義突變，認(rèn)為D70N突變與ICP相關(guān)，以上試驗(yàn)都證實(shí)了ATP8B1基因突變與ICP的發(fā)生密切相關(guān)。
ABCB11基因位于人類染色體2q24～31上，編碼ABCB11蛋白即膽鹽輸出泵(BESP)，負(fù)責(zé)膽鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，歐洲人患者中出現(xiàn)ABCB11突變的人少于1%，其中N591S是頻發(fā)突變，與對(duì)照組（29%）相比較，導(dǎo)致ABCB11變異的第444位丙氨酸純合子更多的發(fā)生于ICP患者（45%），但這一變異的功能性后果尚不清楚。Huang等研究發(fā)現(xiàn)BESP在ICP病人胎盤中表達(dá)很少。
家族性的膽汁淤積癥屬于常染色體隱性遺傳病，臨床上以肝內(nèi)膽汁淤積為特征。根據(jù)表現(xiàn)型不同分為三種類型：進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥(PFIC)、良性復(fù)發(fā)性膽汁淤積癥（BRIC）、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）。PFIC又分1、2、3型，分別由ATP8B1基因、ABCB11基因、ABCB4基因缺陷導(dǎo)致的。這三種類型家族性膽汁淤積癥的詳細(xì)特點(diǎn)如下表所示（表1）。
（二）激素
ICP的發(fā)生與激素水平異常密切相關(guān)，特別是類固醇激素（如雌激素和孕酮）。在妊娠后期、雌激素水平最高時(shí)及多胎妊娠情況下，ICP的發(fā)生率較高。據(jù)報(bào)道有ICP病史的患者如果服用含雌激素或黃體酮的避孕藥，膽汁淤積就會(huì)復(fù)發(fā)。然而，分娩之后隨著激素水平恢復(fù)到正常，ICP患者膽汁淤積的癥狀也會(huì)逐漸緩解。
妊娠期胎盤可合成雌激素，此時(shí)孕婦體內(nèi)雌激素水平大幅度增加，會(huì)影響肝臟蛋白質(zhì)的合成和血清蛋白的分泌，使膽汁酸分泌不足，導(dǎo)致膽酸代謝障礙、膽汁流出受阻及回流增加。雌激素水平增高還會(huì)抑制毛細(xì)膽管的鈉泵(Na+-K+-ATP酶)活動(dòng)，使膽汁分泌功能降低，結(jié)果膽汁流量減少，膽汁濃縮并在肝小葉中央?yún)^(qū)和毛細(xì)血管內(nèi)淤滯形成膽鹽沉淀和膽栓，從而導(dǎo)致妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生。雌激素會(huì)使毛細(xì)膽管的通透性增加，使膽汁中水分向血液中反向外滲，導(dǎo)致膽汁量減少及粘稠度增加，膽酸排泄受阻，進(jìn)一步加劇膽汁淤滯和膽栓形成。
然而，孕酮在ICP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮更重要的作用。一項(xiàng)研究中對(duì)12名面臨早產(chǎn)的孕婦給予天然
孕激素治療，發(fā)現(xiàn)11名發(fā)生了ICP。ICP患者與正常妊娠相比，體內(nèi)孕酮總量雖然未升高，但是代謝物的類型有所差異。在ICP的孕婦，單硫酸酯和硫酸氫鹽（尤其是3α和5α）同分異構(gòu)體含量很高，說明這些代謝物在膽管膜的排泄量減少或者形成了異常結(jié)合物。在對(duì)臍帶血的研究中發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦體內(nèi)硫酸氫鹽與酮代謝物的含量比正常妊娠高。然而胎兒合成的類固醇硫酸鹽量會(huì)下降，說明母親膽汁淤積的發(fā)生與胎兒類固醇合成受損有關(guān)系。孕酮誘導(dǎo)ICP的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。推測(cè)可能是，孕激素的某個(gè)代謝產(chǎn)物或在代謝過程中產(chǎn)生的某個(gè)蛋白影響了與膽汁淤積癥發(fā)病有關(guān)的基因的調(diào)控，或是使這些基因產(chǎn)生缺失或移位等突變，從而導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)異常，最終導(dǎo)致ICP的發(fā)生。
二、對(duì)母嬰影響的新認(rèn)識(shí)
?。ㄒ唬?duì)胎兒的影響
ICP對(duì)胎兒的影響較大，易發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫、、胎死宮內(nèi)及新生兒窒息。英國近年的研究表明，不明原因的死胎中有一半以上是ICP引起的。ICP時(shí)胎兒可能在臨產(chǎn)前突然死于宮內(nèi)且無法預(yù)測(cè)。導(dǎo)致使胎兒死亡的原因目前仍不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與高濃度膽汁酸毒性有關(guān)。
正常情況下，胎兒在孕期12周就可以合成膽汁酸，并通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入母親血液循環(huán)，且胎兒體內(nèi)的膽汁酸水平略微高于母親。ICP時(shí)母親肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄發(fā)生障礙，母親血清膽汁酸水平以2-20倍的水平升高，使得孕婦與胎兒間的膽汁酸平衡遭到破壞。一方面孕婦血清中高水平膽汁酸可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)；另一方面胎兒膽汁酸通過滋養(yǎng)層細(xì)胞向孕婦體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，導(dǎo)致胎兒血液和羊水中膽汁酸水平升高。盡管胎兒血清膽汁酸水平也升高，但是仍然低于母親體內(nèi)的膽汁酸水平。因此，正常妊娠時(shí)母嬰之間的膽汁酸梯度水平與ICP時(shí)正好相反（見圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母親血液內(nèi)總膽汁酸（TBA）水平>40μmol/L時(shí)，胎兒出生的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增大，由此可見膽汁酸在ICP致胎兒并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。
圖2 母體與胎兒之間的膽汁酸水平
正常：胎兒體內(nèi)膽汁酸水平高于母親；ICP：母親體內(nèi)膽汁酸水平高于胎兒
胎兒血膽汁酸水平過高可導(dǎo)致心律失常性死胎。ICP的孕婦可導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)心動(dòng)過速或心動(dòng)過緩，最近又有報(bào)道會(huì)出現(xiàn)胎兒心房撲動(dòng)和室上性心動(dòng)過速等情況。在一個(gè)離體鼠心肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，給予牛磺結(jié)合膽酸，Sheikh等發(fā)現(xiàn)新生鼠與成年鼠心肌細(xì)胞相比，前者對(duì)膽汁酸更加敏感，易誘導(dǎo)產(chǎn)生心肌收縮節(jié)律和幅度異常、鈣去同步化異常。為了探究牛磺結(jié)合膽酸引起心律失常的機(jī)制，他們對(duì)FXR(farnesoid X receptor)、TGR-5和毒蕈堿受體進(jìn)行了研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)FXR靶基因和TGR-5在膽汁酸誘導(dǎo)膽汁淤積過程中所發(fā)揮的作用，于是他們又進(jìn)一步分別以M1、M2和M3毒蕈堿受體阻斷劑探究毒蕈堿受體的作用，得出的結(jié)論是給予M2毒蕈堿受體阻斷劑可以阻止膽汁酸誘導(dǎo)膽汁淤積癥的發(fā)生。
ICP長期存在會(huì)導(dǎo)致慢性胎盤功能不全。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎受孕小鼠的膽管會(huì)出現(xiàn)膽汁淤積，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤損傷。ICP母體胎盤特有的組織學(xué)改變是滋養(yǎng)層細(xì)胞萎縮與血管腔擴(kuò)張 。胎盤的表現(xiàn)型與氧化損傷和細(xì)胞凋亡相關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)ICP時(shí)胎盤會(huì)出現(xiàn)以下幾種異常情況：脂質(zhì)過氧化增強(qiáng) 、蛋白質(zhì)羥基化增強(qiáng)、抗氧化酶類的表達(dá)及活性減弱。
（二）對(duì)母親的影響
ICP對(duì)母親的影響主要有以下幾方面：①高濃度膽汁酸積聚于皮下，刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢引起全身瘙癢，常局限于手掌、足底等部位；②ICP患者血膽紅素水平升高，皮膚出現(xiàn)黃疸；③由于肝內(nèi)膽鹽向腸道分泌不足，維生素K吸收下降，使肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ的量減少，容易導(dǎo)致產(chǎn)后出血。因此要密切監(jiān)測(cè)孕婦情況并及時(shí)治療，減少孕期給母親帶來的不良影響。
三、監(jiān)測(cè)
對(duì)ICP早期監(jiān)測(cè)可以減少產(chǎn)后并發(fā)癥，改善妊娠結(jié)局，對(duì)孕婦及胎兒意義重大。ICP的監(jiān)測(cè)指標(biāo)中，血清總膽汁酸（TBA）水平是最常用的指標(biāo)，也是一項(xiàng)敏感指標(biāo)，它既可反映膽汁淤積的程度，又可判斷肝臟損害的程度。ICP孕婦在孕中、晚期血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST及ALP等）輕度或中度增高，較正常高限可增高2～10倍；而孕婦血清TBA值較正常高限可增高100多倍，且出現(xiàn)改變的時(shí)間要早于皮膚瘙癢癥狀和其他實(shí)驗(yàn)室檢查改變，故可認(rèn)為血清TBA值對(duì)ICP有確診價(jià)值。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）是另外一個(gè)診斷ICP的血清標(biāo)志物，它是肝細(xì)胞損傷的指示劑，GST值升高比TBA值升高要早，可用于早期監(jiān)測(cè)ICP。雖然有人提出以膽汁酸比率（CA/CDCA）來診斷ICP，在正常妊娠時(shí)CA/CDCA＜1.5，在ICP妊娠時(shí)CA/CDCA＞1.5，但是研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸比率用于診斷ICP的價(jià)值較小。近年研究發(fā)現(xiàn)對(duì)一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)對(duì)ICP具有重要意義。
IL-6是由淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子，有廣泛的生物學(xué)作用，可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化并產(chǎn)生免疫
球蛋白，促進(jìn)T細(xì)胞增殖生長等。IL-6在妊娠、分娩及胎兒生長發(fā)育過程中均發(fā)揮重要作用。正常妊娠時(shí)，IL-6維持在較低的水平來調(diào)節(jié)胎盤組織的生長和功能，參與正常妊娠的維持。研究發(fā)現(xiàn)ICP患者血清中IL-6的表達(dá)明顯高于正常妊娠，且隨著病情的加重該指標(biāo)值不斷升高，IL-6 還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌黏附分子進(jìn)而發(fā)揮損傷作用，據(jù)此通過監(jiān)測(cè)血清中IL- 6的濃度可以了解ICP患者病情的嚴(yán)重程度。
TNF-α是一種多肽類物質(zhì)，主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。人類子宮內(nèi)膜和胎盤組織中存在大量的巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞在接受同種異型胎兒抗原刺激后可分泌TNF-α，適量的TNF-α可調(diào)節(jié)胎兒與胎盤組織的生長，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的合成，刺激孕酮和絨毛膜促性腺激素(HCG)的分泌，防止母體對(duì)胎兒產(chǎn)生排斥反應(yīng)。金萍等研究發(fā)現(xiàn)ICP患者胎盤中細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)明顯增強(qiáng)，TNF-α通過參與肝臟損傷、刺激中性粒細(xì)胞和線粒體產(chǎn)生自由基、促進(jìn)胎盤組織雌激素的合成等機(jī)制誘發(fā)ICP。TNF-α與ICP的發(fā)生密切相關(guān)，是一項(xiàng)非常重要的血清監(jiān)測(cè)指標(biāo)。
ICP患者的血脂各項(xiàng)指標(biāo)（LDL-CHOL、apoB-100、TC等）明顯升高，但是HDL-CHOL的值降低。Dann等研究發(fā)現(xiàn)在疾病發(fā)生早期HDL-CHOL起保護(hù)作用，患者血脂水平變化不明顯，隨著病情發(fā)展，HDL-CHOL保護(hù)作用會(huì)逐漸減弱，LDL-CH0L等指標(biāo)值會(huì)逐漸升高。因此監(jiān)測(cè)血脂水平可用于判斷ICP病情嚴(yán)重程度。一旦發(fā)現(xiàn)血脂水平明顯增高，說明膽汁淤積嚴(yán)重。
四、治療
ICP一旦診斷確立，需要及時(shí)有效的治療。治療原則是通過降低母親體內(nèi)膽汁酸的濃度來改善膽汁酸的腸肝循環(huán)。專家們已經(jīng)對(duì)很多藥物做了研究，其中一些藥物可能在某種程度上可以改善母親皮膚瘙癢癥狀和肝臟功能，然而尚未發(fā)現(xiàn)可以降低死產(chǎn)率的藥物。
目前最有效的藥物治療是
熊去氧膽酸（UDCA）。熊去氧膽酸（UDCA）在總膽汁酸中約占5%，毒性比其它的膽汁酸要小。它在肝臟膽汁淤積疾病治療過程中通過三個(gè)機(jī)制發(fā)揮作用：①減少膽汁分泌；②保護(hù)膽管細(xì)胞免受膽汁酸毒性破壞；③保護(hù)肝臟細(xì)胞免受膽汁酸引起的細(xì)胞凋亡。UDCA治療不僅可以改善患者的全身瘙癢癥狀、降低血清總膽汁酸及轉(zhuǎn)氨酶水平，并且對(duì)母親和胎兒無明顯的不良影響。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，32名接受UDCA治療的孕婦早產(chǎn)率為 12.5%，并且胎兒平均體重增加500g，而對(duì)照組的早產(chǎn)率為65.7%，可見用UDCA治療對(duì)胎兒出生轉(zhuǎn)歸有一定的益處。臨床試驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)膽汁酸水平恢復(fù)正常后，如果立即停藥會(huì)使胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此建議繼續(xù)用藥觀察一段時(shí)間后再行停藥。
S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）目前也用于ICP的治療。在兩組研究SAMe的劑量對(duì)ICP治療效果影響的實(shí)驗(yàn)中（每日200 vs 800mg靜注），發(fā)現(xiàn)SAMe的劑量較高者療效較好。在降低轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、膽汁酸水平方面，SAMe不如UDCA療效顯著，但是研究發(fā)現(xiàn)將SAMe和UDCA聯(lián)合用于ICP治療具有協(xié)同作用。目前也有學(xué)者提出在妊娠37-38周之間
引產(chǎn)可以明顯降低ICP孕婦胎兒宮內(nèi)死亡的發(fā)生率，如果采用上述措施，即使血清總膽汁酸TBA≥40μmol/L的孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡和窒息的幾率也不會(huì)升高。
五、總結(jié)
由于ICP的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，死胎、死產(chǎn)的突發(fā)性難以預(yù)測(cè)，目前尚缺乏行之有效的預(yù)防措施。關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征，必要時(shí)及時(shí)終止妊娠以改善圍生兒結(jié)局，降低圍生兒的死亡率和減少產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。從免疫學(xué)的角度，目前認(rèn)為如果能控制血清中IL-6、TNF-α等因子的產(chǎn)生可為ICP的治療開辟新的途徑。相信在以后的研究中，會(huì)有更有效、更精確的方法用于早期監(jiān)測(cè)膽汁淤積癥，早期干預(yù)并及時(shí)給予治療。
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