講者：南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 侯金林

　　中國作為肝病大國的歷史由來已久，各型肝病中，以慢性乙型肝炎患者數(shù)量最為龐大，由此所導(dǎo)致的中國肝硬化、肝癌等相關(guān)肝臟疾病負(fù)擔(dān)也在世界范圍內(nèi)位居前列。為此，中國肝病領(lǐng)域的臨床及科研工作者不斷努力、積極探索，力求控制中國慢性乙肝疾病現(xiàn)狀。除20世紀(jì)90年代啟動的乙肝疫苗廣泛接種項目外，國家對于肝病相關(guān)研究領(lǐng)域的投入力度也逐年加大，中國乙肝隨訪與臨床科研平臺及中國肝病研究網(wǎng)絡(luò)的建立，促使大批肝病學(xué)者積極進(jìn)行慢性乙肝相關(guān)臨床及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，并收獲了豐碩的成果。

　　中國慢性乙肝控制：成就與挑戰(zhàn)并存

　　乙肝控制獲國際贊譽

　　在世界范圍內(nèi)，中國屬乙肝病毒(HBV)感染高發(fā)國家，患病率一度高達(dá)9.75%。經(jīng)過多方不斷努力，在2006年，中國乙肝表面抗原(HBsAg)的患病率降至7.18%(1~59歲人群)。為此，世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年2月25日特向中國在乙肝控制方面所取得的成就表示贊譽。

　　臨床實踐仍存嚴(yán)峻問題

　　在過去的10年間，在世界范圍內(nèi)已有2種干擾素(IFN)及5類核苷(酸)類似物(NUC)被批準(zhǔn)用于慢性乙肝的治療(圖1)。然而，在臨床決策的制定過程中，對于IFN和NUC的選擇尚屬難題。

　　拋開臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不談，慢性乙肝患者是否能夠負(fù)擔(dān)其治療費用對于治療方案的選擇至關(guān)重要，尤其是對于資源較貧乏的國家。這導(dǎo)致亞太地區(qū)的某些國家仍在其臨床實踐中對慢性乙肝患者選用低效、低基因屏障類的非優(yōu)選藥物進(jìn)行抗病毒治療。而廣泛使用低基因屏障藥物，可導(dǎo)致患者部分血清學(xué)應(yīng)答和耐藥發(fā)生風(fēng)險增高。

　　2012年，中國乙肝隨訪與臨床科研平臺(CR-HepB)建立，其數(shù)據(jù)庫于2014年12月1日更新的數(shù)據(jù)顯示，在此平臺登記進(jìn)行長期隨訪和被納入臨床研究的超過65213例的患者中，約70%仍在接受非一線抗病毒治療(圖2)，這已成為中國HBV感染治療臨床實踐中一個非常嚴(yán)峻的問題。

　　中國肝病研究領(lǐng)域：投入與收獲雙增

　　中國肝病學(xué)研究領(lǐng)域主要的基金來源為中國科學(xué)技術(shù)部的973項目和國家自然科學(xué)基金(NSFC)，近年來上述二者對于肝病領(lǐng)域研究的投入力度不斷加大。

　　以NSFC為例，2013年在肝病相關(guān)研究領(lǐng)域的基金投入已由2010年的1.49億升高至3.52億。

　　與此同時，中國肝病臨床及科研工作者在肝病預(yù)防、診斷和管理方面取得了顯著成就，并活躍于國際肝病研究領(lǐng)域，這以國際知名期刊上中國學(xué)者的文章發(fā)表數(shù)量即可體現(xiàn)。

　　2013年《肝臟病學(xué)》(Hepatology)雜志所發(fā)表的論著文章中，有46篇來自中國大陸學(xué)者，僅次于美國。

　　中國肝病研究網(wǎng)絡(luò)：臨床及轉(zhuǎn)化研究共進(jìn)

　　中國慢性乙肝研究聯(lián)盟

　　中國慢性乙肝研究聯(lián)盟由來自中國24個省市及地區(qū)的肝病學(xué)者共同組建而成，旨在致力于中國慢性乙肝研究工作。例如，針對IFN和NUC選擇利弊，中國肝病學(xué)者通過探索更有效的治療策略，在改善藥物療效方面進(jìn)行了多項相關(guān)研究，包括隨機(jī)對照試驗(RCT)和隊列研究。同時建立了包含RCT研究中約1600名患者樣本的大型樣本庫，其中包括約3萬例血樣本、約1590例肝活檢樣本、約1600例基因樣本。

　　臨床研究成果擷萃

　　PEG-IFN+ETV聯(lián)合治療研究：在48周的治療過程中，與PEG-IFNα-2a單藥治療相比，無論是ETV加載或ETV預(yù)治療，都無療效優(yōu)勢。

　　EFFORT研究：對于LDT治療24周后病毒學(xué)應(yīng)答欠佳者，加用ADV可使患者獲得額外抗病毒療效，且耐藥發(fā)生率低。

　　EXCEL研究：與PEG-IFNα-2a單藥治療48周相比，延長PEG-IFNα-2a治療時間或治療時間延長+ADV加載均未顯示出使患者獲得持久應(yīng)答的優(yōu)勢。

　　SWITCH研究：予ETV治療達(dá)到病毒學(xué)抑制的患者轉(zhuǎn)換為限定劑量的PEG-IFNα-2a后，乙肝e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率顯著升高。

　　轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)簡介

　　除上述研究外，基于重點患者隊列也進(jìn)行了一些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，并確定了與抗病毒治療療效相關(guān)的多個生物標(biāo)志物，包括有活化的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子――白細(xì)胞介素(IL)-21，及可反映宿主獲得性抗HBV免疫活性的乙肝核心抗體(anti-HBc)。

　　轉(zhuǎn)化研究結(jié)果顯示，抗病毒治療12周后血IL-21水平高可預(yù)測慢性乙肝患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換。兩項評價anti-HBc的隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，基線anti-HBc水平是接受NUC或PEG-IFN治療患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換的極佳預(yù)測指標(biāo)。

　　■結(jié)語

　　中國肝病學(xué)研究領(lǐng)域的基金投入在過去10年內(nèi)顯著增長，已成立中國慢性乙肝研究網(wǎng)絡(luò)，并擁有龐大的患者隊列及大型樣本庫?；诨颊哧犃械难芯恳寻l(fā)現(xiàn)多個慢性乙肝相關(guān)的重要生物標(biāo)志物，研究進(jìn)展也可使慢性乙肝患者受益，并為亞太地區(qū)慢性乙肝患者管理指南提供高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　此外，若可通過價格分層、自愿許可或強(qiáng)制許可等政府協(xié)商手段使得抗HBV治療藥物如艾滋病治療藥物一樣達(dá)到價格的大幅降低，那將使慢性乙肝的預(yù)防和控制獲得更大的成功。