病歷摘要

　　患者,男性，68歲。原有乙肝病史10余年。

　　2004年4月，體檢時血清甲胎蛋白（AFP）水平明顯異常（1210 μg/L）。CT和磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)“肝臟右葉占位（3 cm×3 cm）”，在南京某三甲醫(yī)院臨床診斷為原發(fā)性肝癌。行經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療1次（具體用藥不詳），術(shù)后AFP降至正常，口服中藥。

　　2004年7月，復查AFP再次升高（63.2 μg/L），遂于8月行開腹活檢和直視下射頻治療，術(shù)后病理報告：“肝細胞肝癌，中度分化”，射頻治療后AFP降至正常。

　　2005年1月，AFP水平明顯升高（224.1 μg/L），胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)“雙肺多發(fā)性轉(zhuǎn)移病灶”。轉(zhuǎn)我院明確診斷為肝細胞肝癌Ⅳ期（雙肺轉(zhuǎn)移）。自1月17日起給予改良的XELOX方案化療 （即奧沙利鉑150 mg，靜滴，第1、15天；亞葉酸鈣片50 mg，2次/日，口服，第1~14天；卡培他濱片1000 mg，2次/日，口服，第1~14天；每4周重復）?；?周期后AFP降至正常，客觀療效評價為疾病穩(wěn)定（SD），4周期后療效評價為部分緩解（PR），5周期后達到完全緩解（CR）。共化療6周期，期間患者耐受性良好，未見嚴重的不良反應(yīng)，末次化療時間為2005年6月24日。

　　此后患者長期口服參一膠囊，定期復查，病情持續(xù)維持于CR狀態(tài)，患者恢復正常生活，且生活質(zhì)量良好。迄今，患者已無病存活5年半時間，達到了臨床治愈的標準。

　　傳統(tǒng)化療藥物治療晚期HCC的局限性

　　既往觀念認為，晚期肝細胞肝癌（HCC）對于細胞毒類化療藥物高度耐藥，而傳統(tǒng)化療藥物（如多柔比星、順鉑和5-氟尿嘧啶等）毒性較大，加上大多數(shù)的HCC本身具有基礎(chǔ)肝臟疾病（如病毒性肝炎、肝炎后肝硬化等），肝功能已有損害，限制了給藥的劑量強度，這些因素相互夾雜、干擾，明顯影響了化療藥物的吸收、代謝和作用的發(fā)揮。由于傳統(tǒng)的系統(tǒng)化療效果較差，不能手術(shù)和介入治療或失敗進展的晚期HCC患者常陷于無藥可用的艱難境地。

　　新型化療藥物治療晚期HCC的理論基礎(chǔ)

　　近年來，隨著一些高效低毒的新型化療藥物（奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康和吉西他濱等）的相繼問世、在臨床上的廣泛使用以及研究水平的不斷提高，HCC不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念倍受質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。其中，奧沙利鉑（OXA）作為第三代鉑類衍生物，其藥理學特性與其他鉑類藥物相似，但具有更快、更強的細胞毒活性；其抗瘤譜廣，且與多種藥物具有協(xié)同增效作用，可以聯(lián)合使用；同時，該藥幾乎無肝腎毒性，消化道和血液學毒性也較輕，常見的毒性反應(yīng)為劑量相關(guān)的、可逆性和蓄積性的外周神經(jīng)病變。正是這些特性奠定了OXA治療HCC的理論基礎(chǔ)。

　　中國領(lǐng)銜晚期HCC系統(tǒng)化療Ⅲ期研究

　　早在2002年起，國內(nèi)、外學者就陸續(xù)進行了OXA單藥或聯(lián)合方案治療原發(fā)性肝癌（主要為HCC）的一系列臨床研究或?qū)嵺`探索，上述病例應(yīng)用改良的XELOX方案治療成功就是典型的例證。自2005年2月起，本中心就開始了以O(shè)XA為主的化療方案治療晚期肝癌的探索性臨床試驗，并顯示出了良好的苗頭，此后組織開展了一項FOLFOX 4方案治療晚期肝癌的開放、單臂、國內(nèi)多中心的Ⅱ期臨床研究，也取得了令人鼓舞的結(jié)果：應(yīng)用含OXA方案系統(tǒng)化療對HCC療效確切，安全性好。

　　2007年初，我們與孫燕院士共同牽頭，組織開展了一項開放、隨機對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，即FOLFOX 4方案與單藥多柔比星（DOX）用于不適合手術(shù)或局部治療的晚期HCC患者姑息性化療的對比研究（EACH 研究），并在2010年6月美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會、9月中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會和10月歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上陸續(xù)報告了研究結(jié)果。來自我國大陸和臺灣、韓國、泰國等38家亞洲腫瘤中心參與了該項研究，共有387例晚期HCC患者入組，隨機接受FOLFOX 4或單藥DOX治療。主要終點是評價FOLFOX 4方案相對于單藥DOX治療晚期HCC是否能夠延長總生存（OS），次要終點是至疾病進展時間（TTP）、客觀緩解率（RR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

　　EACH研究的結(jié)果顯示，兩組患者的基線特征均衡可比，至2009年底，F(xiàn)OLFOX 4組和DOX組患者的中位OS（mOS）分別為6.47個月和4.90個月（P=0.0425），中位無進展生存（mPFS）分別為2.97個月和1.80個月（P=0.0003），RR分別為8.70%和2.76%（P=0.0142），疾病控制率分別為53.26%和32.62%（P<0.0001）。FOLFOX 4方案的耐受性和安全性較好，在中性粒細胞減少和神經(jīng)毒性方面，治療組略高于對照組，但兩組3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率并無差異。

　　最新的亞組分析結(jié)果顯示，與非中國患者群相比，中國患者群年齡較小、乙肝病毒（HBV）感染率更高，F(xiàn)OLFOX 4治療的OS獲益更加顯著，除了3/4級（分化差）的HCC外，所有亞組人群采用FOLFOX 4治療后OS獲益均一致；所有亞組人群接受FOLFOX 4治療的PFS獲益均一致。

　　EACH研究首次證明了系統(tǒng)化療，特別是含OXA的方案可以為晚期HCC患者帶來病情控制和生存獲益，且安全性良好。該研究具有十分重要的實用價值和科學意義，將引起肝癌治療觀念的革命性變化，并改變晚期HCC的系統(tǒng)化療長期以來缺乏標準方案的現(xiàn)狀，因此，我們認為：HCC是對新一代化療藥物具有一定敏感性的腫瘤，在晚期HCC治療中，系統(tǒng)化療必將占據(jù)一席重要之地。

　　當然，系統(tǒng)化療僅僅是晚期HCC綜合治療中的一種手段，只能解決一部分的問題，效果也有限，我們依然任重而道遠。今后，在系統(tǒng)化療與分子靶向藥物聯(lián)合、系統(tǒng)化療與現(xiàn)代中藥制劑聯(lián)合以及輔助性系統(tǒng)化療等方面值得深入研究，特別是分子靶向新藥（如索拉非尼）和化療方案（含OXA的方案）聯(lián)合治療晚期HCC，將是未來研究的熱點和重要方向，值得大家關(guān)注和拭目以待。