本項(xiàng)納入22項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的meta分析提示，相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑并不顯著升高精神分裂癥患者精神病性癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)，但患者因療效不佳而中止治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。

盡管上述發(fā)現(xiàn)并不直接支持「阿立哌唑可能惡化精神病性癥狀」的觀點(diǎn)，但醫(yī)生仍需密切監(jiān)測(cè)換用阿立哌唑期間的病情波動(dòng)，尤其是從奧氮平換用阿立哌唑時(shí)。

薈萃分析顯示，阿立哌唑針對(duì)精神病性癥狀的療效并不劣于其他藥物；然而，大量個(gè)案報(bào)告指出，該藥可能導(dǎo)致精神病性癥狀的惡化。2012年8月，加拿大的一組研究者檢索到了22例個(gè)案，其中11名患者精神病性癥狀的惡化與阿立哌唑高度相關(guān)，8名患者在加用阿立哌唑后出現(xiàn)癥狀的惡化。

聯(lián)用阿立哌唑之所以導(dǎo)致部分患者的惡化，機(jī)制可能在于其多巴胺D2受體部分激動(dòng)效應(yīng)；這一機(jī)制不同于當(dāng)前絕大部分抗精神病藥，該藥也因此被稱(chēng)為「第2.5代抗精神病藥」。問(wèn)題在于，該藥與D2受體的親和力很強(qiáng)；對(duì)于既往長(zhǎng)期使用抗精神病藥治療的患者，D2受體長(zhǎng)期被阻斷并發(fā)生上調(diào)，多巴胺能活性升高，對(duì)阿立哌唑的D2受體激動(dòng)效應(yīng)較既往未用藥患者更敏感，癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)也更高。事實(shí)上，大部分相關(guān)個(gè)案報(bào)告為慢性精神分裂癥患者。

然而，聯(lián)用或換用阿立哌唑的情況在臨床中并不少見(jiàn)，并可能為一些患者帶來(lái)獲益。例如，大量證據(jù)顯示，聯(lián)用小劑量的阿立哌唑可改善其他抗精神病藥所導(dǎo)致的高催乳素血癥；盡管證據(jù)并不一致，但將原有抗精神病藥換為阿立哌唑有望降低患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)。為更好地權(quán)衡利弊，人們有必要就阿立哌唑是否導(dǎo)致癥狀?lèi)夯@一課題展開(kāi)探討。

研究簡(jiǎn)介

日前，同一組研究者試圖通過(guò)開(kāi)展系統(tǒng)綜述及meta分析，探討阿立哌唑在換藥及聯(lián)合治療過(guò)程中導(dǎo)致精神病性癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)。研究者檢索了MEDLINE、Embase及Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)研究，末次檢索為2016年9月9日，目標(biāo)為探討換用或聯(lián)用阿立哌唑針對(duì)精神分裂癥譜系障礙患者療效及安全性的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，重點(diǎn)評(píng)估了阿立哌唑是否升高受試者精神病性癥狀?lèi)夯?、激越?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.coldnoir.com/jsbpd/jsjb/kjjl/' target='_blank'>焦慮，以及全因、療效不佳、不良事件相關(guān)停藥的風(fēng)險(xiǎn)。

共有22項(xiàng)研究符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中13項(xiàng)為換用阿立哌唑的研究，另外9項(xiàng)為聯(lián)用阿立哌唑的研究，共5,769名患者，阿立哌唑劑量均≥10mg/d；所有換藥研究中，僅1項(xiàng)無(wú)藥企贊助。研究者同時(shí)基于研究時(shí)長(zhǎng)、藥物洗脫期等因素進(jìn)行了亞組分析，并評(píng)估了研究異質(zhì)性及證據(jù)質(zhì)量。

本項(xiàng)研究于3月6日發(fā)表于JClinPsychiatry。

五大發(fā)現(xiàn)

圖1換用阿立哌唑與精神病性癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)，右側(cè)提示風(fēng)險(xiǎn)升高（TakeuchiH,etal.2018）

簡(jiǎn)言之，本項(xiàng)研究有五項(xiàng)主要發(fā)現(xiàn)：

1.盡管所使用的具體表述不盡相同（如精神病加重、精神分裂癥惡化等），但全部22項(xiàng)研究均將精神病性癥狀?lèi)夯鳛椴涣际录M(jìn)行了報(bào)告，提示該現(xiàn)象的普遍性。

2.相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑并不顯著升高精神病性癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)（RR=1.17,95%CI=0.97-1.42,P=0.10），但置信區(qū)間的下限（0.97）已相當(dāng)接近1，如圖1。

3.相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑時(shí)因療效不佳而中止研究的風(fēng)險(xiǎn)更高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.46,95%CI=1.10–1.93,P=0.009）。

4.亞組分析顯示，相比于換用其他第二代抗精神病藥或奧氮平，換用阿立哌唑時(shí)全因及因療效不佳而中止研究的風(fēng)險(xiǎn)更高，同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.由于樣本量較小，難以就聯(lián)用阿立哌唑得到確切的結(jié)論。

討論

研究者認(rèn)為，針對(duì)長(zhǎng)期接受抗精神病藥治療的慢性精神分裂癥患者這一特殊群體，換用或聯(lián)用阿立哌唑存在精神病性癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)。原因如前所述，即D2受體上調(diào)、多巴胺功能亢進(jìn)相關(guān)的超敏性精神病。此外，本項(xiàng)研究還提示，換用阿立哌唑的療效可能確實(shí)不及換用其他二代藥物，尤其是奧氮平，這也與近期一項(xiàng)meta分析結(jié)果一致——阿立哌唑組患者由于各種原因（包括療效不佳）而過(guò)早停藥的比例顯著高于奧氮平。

另一個(gè)問(wèn)題在于，精神病性癥狀?lèi)夯烤箲?yīng)歸為不良事件，還是療效不佳？這一問(wèn)題似乎并無(wú)最佳答案。例如，對(duì)于換用阿立哌唑而言，很難確定癥狀?lèi)夯从车氖前⒘⑦哌虻寞熜Р患霸?，還是繼發(fā)于D2受體激動(dòng)效應(yīng)的副作用。這一課題尚需進(jìn)一步探討。

總體而言，本項(xiàng)納入22項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的meta分析提示，相比于換用其他抗精神病藥，換用阿立哌唑似乎不顯著升高精神分裂癥患者精神病性癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)，但換用該藥的患者因療效不佳而中止研究的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高。盡管上述發(fā)現(xiàn)并不直接支持「阿立哌唑可能惡化精神病性癥狀」的觀點(diǎn)，但在臨床工作中，醫(yī)生仍需密切監(jiān)測(cè)換藥期間的病情波動(dòng)，尤其是從奧氮平換用阿立哌唑時(shí)。